一种稳定的复方蒲黄锌凝胶剂及其制备方法

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种稳定的复方蒲-黄-锌凝胶剂，具有更好的稳定性，更佳的流变学性能，更高的透皮吸收效果，更强的皮肤适应性。

背景技术：

1、cn 108785384a公开了一种含锌中药组合物及其制剂，它由蒲公英、黄芩、葡萄糖酸锌三种成分组成。该组合物具有清热解毒，消炎、杀菌、散淤消肿散结等功效，能用于治疗痤疮，达到消除痤疮、预防痤疮疤痕的目的。该专利通过将中药进行提取复配葡萄糖酸锌并制成凝胶剂，所制得的复方蒲-黄-锌凝胶与西药相比能从多个方面抑制座疮的发展，既能调节皮脂分泌，又能抑制微生物生长，治疗效果更好，复发率低；与组成复杂的中药复方药相比，组成简单清晰，起效快，质量可控性好。该凝胶剂以水性凝胶剂最常用的卡波姆为基质，制备工艺简单，流变学性能良好，对皮肤和黏膜无刺激性。

2、然而，其仍存在一些问题亟待解决：(1)卡波姆对凝胶环境有着相对较强的敏感性，离子存在会显著降低其增稠效率；痕量的铁或其他过渡金属即会使凝胶出现不可逆地粘度下降，严重破坏体系的稳定性；高剪切、紫外线照射或持久搅拌也会造成卡波姆凝胶粘度损失，使凝胶粘度降低。(2)凝胶剂中，采用添加乙二胺四乙酸二钠(简称edta-2na)螯合体系中的金属(锌)离子维持体系稳定性。锌离子作为活性成分，edta-2na与其络合后影响了活性物质锌离子活性作用的发挥。

3、相关条目的解释：

4、蒲公英、黄芩提取物：在本发明中，可以是蒲公英、黄芩药材单独提取后混合，得到总提取物；也可以是蒲公英、黄芩共同提取后得到的总提取物。

5、蒲-黄-锌：在本发明中，即蒲黄锌，是指蒲黄、黄芩、葡萄糖酸锌三种活性成分；进一步，可选自蒲黄提取物、黄芩提取物、葡萄糖酸锌。

6、cbsp：阳离子化白及多糖；

7、cp：卡波姆；

8、cbsp-cp：阳离子化白及多糖与卡波姆按一定比例形成的复合物，可用作凝胶剂基质。

9、cbsp-cp(2∶1)：阳离子化白及多糖与卡波姆按2∶1比例形成的复合物，用作凝胶剂基质。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有复方蒲-黄-锌凝胶的不足，提供一种新型凝胶剂，该新型凝胶剂具有药物活性成分含量高，稳定性好，流变学性能优异，透皮吸收效果好、皮肤适应性强等优点。

2、本发明目的是通过以下技术手段实现：

3、本发明提供了一种新型的凝胶基质材料，特别是一种稳定、耐离子、耐中药复杂成分且兼具良好的流变学性能的新型凝胶基质。所述凝胶基质由阳离子化白及多糖(cbsp)、以及能与cbsp形成组合物的cp构成，其中cp即卡波姆carbopol；按重量比，阳离子化白及多糖、卡波姆的比例为2：1。

4、具体地，该组合物，其中cp优选carbopol etd 2020(简称cp 2020)。即cbsp与carbopol etd 2020形成组合物，其比例为cbsp∶cp＝2∶1。

5、本发明所述凝胶基质制备方法如下：

6、将0.5％(w/v)cp 2020分散于70℃去离子水中，在400rpm下搅拌至均匀，静置12h待形成均匀、无团块的溶胶，称为a相；

7、将1.0％(w/v)cbsp在室温25℃分散于去离子水中，400rpm下搅拌至均匀，形成cbsp溶液，称为b相；

8、于室温25℃下，将b相缓慢滴加至a相，枸橼酸饱和溶液和三乙醇胺调ph至6.5，冷冻干燥，得cbsp-cp组合物基质。

9、本发明提供了一种稳定的复方蒲-黄-锌凝胶剂，其组成包括：权利要求1所述的凝胶基质、活性成分，其中所述活性成分为：蒲公英提取物，黄芩提取物，葡萄糖酸锌；进一步，所述活性成分中的蒲公英与黄芩的比例，按药材重量计为(1～15)：(1～15)。

10、本发明所述的复方蒲-黄-锌凝胶剂，还包括ph调节剂；

11、本发明所述的复方蒲-黄-锌凝胶剂，还包括附加剂，其特征在于，附加剂选自保湿剂、防腐剂、透皮吸收促进剂、抗氧剂、香精的一种或几种。

12、本发明提供了一种稳定的复方蒲-黄-锌凝胶剂，各成分的重量配比为：

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14、进一步，所述凝胶中各成分的重量配比为：

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17、进一步，所述凝胶中各成分的重量配比为：

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19、进一步，所述凝胶中各成分的重量配比为：

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21、

22、得益于蒲公英与黄芩之间的配比协同、活性成分之间的良好配搭、活性成分与凝胶剂基质的良好配比，本发明的复方蒲-黄-锌凝胶剂，其有益效果是：

23、本发明为采用cbsp-cp为凝胶基质，与蒲-黄-锌组合，制备的复方蒲-黄-锌凝胶制剂，相比传统型carbopol 940、改良型carbopol etd 2020、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(zen)等不同类型基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶，具有更好的稳定性，更佳的流变学性能，更高的透皮吸收效果，更强的保湿作用。

24、稳定性。以cbsp-cp为基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶在高温(40℃、60℃)、低温(-4℃)及强光(4500lx)条件下，凝胶的外观性状、粘度及活性指标成分含量均具有更为良好的稳定性(p＜0.01)。

25、流变学性能。以cbsp-cp为基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶，稳态表观粘度下降幅度最小，具有更好的增粘及维持体系粘度的作用。另外以不同基质与蒲-黄-锌组合制备复方蒲-黄-锌凝胶的流变曲线显示，以cbsp-cp为基质制备的复方蒲-黄-锌凝胶表现为假塑性流体，有利于涂抹，同时相比其他三种基质显现出更为良好的耐剪切性。

26、经皮渗透特性。以黄芩苷为指标成分，各基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶样品中黄芩苷12h累积渗透率以cbsp-cp最高，达78.31±1.84％，cp 940最低为49.12±2.87％。同时以cbsp-cp为基质的复方蒲-黄-锌凝胶样品中黄芩苷的12h皮肤滞留量亦较大，有利于在皮肤上形成药物贮库，发挥长效作用。

27、锌离子效果强化作用。锌是人体必需的微量元素之一，是一千多种酶促反应和二千多种转录因子的辅助因子，对组织的发育、分化和细胞生长起着至关重要的作用，同时锌还具有维持生殖功能、调节免疫、促进创伤修复、抗氧化、防止紫外线损伤及抗雄激素等功能。皮肤是人体中锌含量最高的第三大组织(骨骼肌60％，骨骼30％，肝脏5％和皮肤5％)。锌参与角质形成细胞的增殖和分化、炎性因子的产生、抗原提呈、真皮的形成等生理过程，对于维持皮肤健康有重要作用。锌对痤疮的作用机制有：①锌缺乏时导致血清中维生素a的含量降低，致使组织中维生素a不足影响上皮的正常分化；②当锌缺乏或不足时，依赖锌合成雄激素的酶系统受到干扰；③锌有纠正免疫缺陷和增强免疫作用；④锌有稳定生物膜以及抑制肥大细胞组织胺的释入，改变座疮的炎性过程。原凝胶剂中edta-2na的功能是螯合金属(锌)离子，它在溶液中钳住金属(锌)离子，使其难以发生正常的化合价反应，从而保持原凝胶体系的稳定性，但同时限制了活性成分锌离子的作用效果.本发明采用cbsp-cp为凝胶基质与蒲-黄-锌组合制备复方蒲-黄-锌凝胶，去除了edta-2na，在保证体系稳定性的同时，增强了锌离子的作用效果。

28、保湿作用。痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。雄激素作用使皮脂腺活跃，皮脂分泌增加，皮肤油腻是其主要的发病因素之一。一方面，痤疮皮肤人群在痤疮发生前皮肤多处于油脂分泌过旺的状态，堵塞毛囊口，引发痤疮丙酸杆菌等微生物大量增殖。另一方面，由于表皮水油比例失衡，皮肤角化导管分化异常，易诱发痤疮。痤疮患者由于皮肤的油脂分泌较多，皮脂腺的血液供应降低，可导致皮肤含水量(角质层含水量mmv)减少，经皮水分散失量(tewl)增加。本发明采用cbsp-cp为凝胶基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶在调节皮脂分泌，抑制微生物生长的同时展现出更优的保湿作用。与传统型carbopol 940、改良型carbopol etd 2020、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(zen)等不同类型基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶比较，以cbsp-cp为基质的复方蒲-黄-锌凝胶在各时间点的皮肤含水量(mmv)显著升高(p＜0.05)；经皮水分散失量(tewl)显著降低(p＜0.01)，表明以cbsp-cp为基质与蒲-黄-锌组合制备的复方蒲-黄-锌凝胶有助于提高皮肤屏障功能，增强保湿效果。