生物膜材料加工方法、生物膜材料以及人工生物瓣膜与流程

本技术涉及生物膜材料，特别是涉及生物膜材料加工方法、生物膜材料和人工生物瓣膜。

背景技术：

1、人工心脏瓣膜置换是瓣膜性心脏病的主要治疗手段。目前，人工心脏瓣膜主要有机械瓣，高分子瓣和生物瓣三类。其中，生物瓣与其他两类相比，具有不需要终身抗凝和较好的生物相容性的优势，因此生物瓣被广泛关注。

2、生物膜是一类用于制备生物瓣常用的膜，通常采用生物组织制成，例如牛心包或猪心包等。在产品制备过程中，对生物膜有着严苛的要求，尤其是对厚度和力学强度。因此，需要对生物膜厚度进行调整，尤其是牛心包，以满足应用要求。但现有技术例如采用机械切割、激光烧蚀等方法以降低生物膜厚度，但处理效果不佳，以及容易破坏生物膜的组织结构，造成力学性能的下降，而且处理时往往只能选取生物膜原料中的一部分以作为处理对象，导致生物膜原料的利用率较低。

3、此外，实际生产中对不同批次的生物膜产品的指标稳定性有要求，应尽可能保持厚度的一致性以及范围的合理性。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本技术提供了一种生物膜材料加工方法、生物膜材料以及人工生物瓣膜。

2、本技术提供的生物膜材料加工方法，包括：

3、预处理生物膜，使生物膜负载第一试剂和第二试剂，且所述第一试剂的挥发性大于第二试剂的挥发性；

4、对预处理后的生物膜进行干燥处理，干燥后的生物膜至少保留部分的第二试剂。

5、可选的，在干燥处理过程中对生物膜在厚度方向上施加压力。

6、可选的，所述生物膜来源于猪心包、牛心包或其他材料。例如所述其他材料为肠膜、鱼鳔或鱼皮。

7、可选的，所述生物膜原料的厚度大于0.1mm；优选大于0.3mm。

8、可选的，所述生物膜原料的厚度为0.1～0.8mm；优选0.3～0.8mm。

9、可选的，预处理的方式为：

10、采用置换液浸泡生物膜，所述置换液包括第一试剂和第二试剂。

11、可选的，所述第一试剂和所述第二试剂分散于置换液。

12、可选的，所述置换液中第二试剂的含量不高于70wt％。优选为10～70wt％。进一步优选为30～70wt％。更进一步优选为30～40wt％。

13、可选的，所述置换液中第二试剂的含量不小于50wt％。优选为50～90wt％。进一步优选为70～80％。所述第一试剂的含量不小于5wt％。

14、可选的，所述第一试剂和所述第二试剂两者之间至少满足以下关系中的至少一者：

15、关系a，所述第一试剂的挥发性不小于水，所述第二试剂的挥发性小于水；

16、关系b，所述第一试剂的蒸汽压高于所述第二试剂的蒸汽压；

17、关系c，相同温度下，所述第一试剂和第二试剂的蒸汽压差异不小于0.5kpa；

18、关系d，所述第一试剂和所述第二试剂不共沸；

19、关系e，所述第一试剂和第二试剂的沸点差异不小于10℃。

20、可选的，所述第一试剂和所述第二试剂两者之间至少满足关系a。优选为至少满足关系a和关系d。可选的，所述第一试剂为小分子醇和水中的至少一种。

21、可选的，所述第二试剂为多元醇或液态聚合物。例如所述第二试剂为乙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、低分子量聚烯烃、液体硅胶、低分子量聚酯中的至少一种；其中低分子量聚烯烃为聚丁二烯和丙烯腈-丁二烯共聚物中的至少一种；低分子量聚酯为聚氨酯、聚碳酸酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酯弹性体中的至少一种。

22、可选的，所述第一试剂为水；所述第二试剂为甘油。

23、可选的，所述预处理的时间为0.5～48h；温度为18～26℃。

24、可选的，所述生物膜材料加工方法还包括：

25、预处理前，利用第三试剂处理生物膜；所述第三试剂的极性相比于水，更趋近于第二试剂。例如所述第三试剂为乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种。所述第三试剂预先配制成水溶液，其浓度为10～90wt％。

26、可选的，所述第三试剂不含有第二试剂。

27、可选的，置换液浸泡所述生物膜的具体操作为：

28、静置浸泡待处理的生物膜。例如所述静置浸泡的条件为：常压，18-26℃浸泡0.5-48h；

29、或所述生物膜沿厚度方向具有第一侧和第二侧，在浸泡过程中交替对生物膜的两侧施加不同的压力。例如两侧施加的压力小于1mpa，所述两侧的压力差不大于0.5mpa；压力交替周期为0.1ms-2h，浸泡时间为0.5-24h。

30、可选的，所述干燥条件使得第一试剂挥发速率大于第二试剂的，即所述干燥处理后第一试剂挥发率不低于90wt％时，第二试剂挥发率小于10wt％。

31、可选的，所述干燥的方式为加热烘干或冻干。还可以分别结合真空条件，例如真空度小于-0.08mpa。加热烘干的温度为0～40℃、时间为12～48h。

32、本技术还提供一种生物膜材料加工方法，包括：

33、预处理生物膜，使生物膜负载第一试剂和第二试剂，且所述第一试剂的挥发性大于第二试剂的挥发性；

34、对预处理后的生物膜进行干燥处理，且在干燥处理过程中对生物膜在厚度方向上施加压力，干燥后的生物膜至少保留部分的第二试剂。

35、可选的，干燥处理中，施加压力的方式为：

36、在生物膜厚度方向的两侧施加机械压力。

37、可选的，提供可相对运动的第一元件和第二元件，所述第一元件和第二元件具有形状相同的工作面，并通过各自的工作面相互配合夹持生物膜。

38、可选的，两工作面相互平行。

39、可选的，干燥处理中，实时检测压力，并相应控制两元件的间距，将压力保持于预期。所述预期为处在压力数值范围内，或趋向于某一定值。

40、可选的，干燥处理中，利用至少一元件的重力采用自适应的方式保持压力。

41、可选的，根据预设进度调整两元件间距。

42、可选的，干燥处理中，保持两元件间距不变。

43、可选的，所述生物膜材料加工方法还包括：

44、在预处理前和/或干燥处理后对生物膜进行交联固定。

45、可选的，所述交联固定的方式为：将生物膜浸泡于固定液。

46、可选的，所述固定液为含有醛类的交联剂、碳二亚胺类物质水溶液、京尼平、多环氧官能团单体、可聚合单体中的至少一种。例如戊二醛水溶液。

47、可选的，所述戊二醛水溶液的浓度为0.05～5wt％。例如0.1～1.0wt％。

48、可选的，所述交联固定的温度为室温，交联时间为48-96小时。

49、可选的，所述交联固定的温度为4～37℃，交联时间为12～72小时。

50、可选的，交联固定后生物膜的含水量不低于50wt％。优选为70-80wt％。

51、可选的，所述生物膜材料加工方法还包括：

52、对干燥处理后的生物膜进行清洗。

53、可选的，所述清洗的方式为：

54、将干燥处理后的生物膜浸泡于清洗液中。

55、可选的，所述清洗液为生理盐水、缓冲液、水、小分子醇水溶液中的至少一种。

56、可选的，所述清洗液的ph为中性。

57、可选的，所述缓冲液为pbs缓冲液。

58、可选的，所述小分子醇水溶液为乙醇水溶液或异丙醇水溶液。

59、可选的，所述清洗的温度为10-40℃，浸泡时间为5min-24h。

60、可选的，所述清洗的温度为4～37℃，时间为0.5～5h。

61、可选的，所述生物膜材料加工方法还包括：对生物膜进行降低生物负载处理。

62、可选的，所述降低生物负载处理的方式为：

63、将生物膜浸泡于消毒剂中。

64、可选的，所述消毒剂为福尔马林、戊二醛、异丙醇、乙醇中的至少一种。

65、可选的，所述消毒剂的浓度为0.5～30wt％；浸泡的温度为4～37℃，时间为12～48h。

66、可选的，所述生物膜材料加工方法还包括：对生物膜进行抗钙化处理。

67、可选的，所述抗钙化处理的方式为：

68、将生物膜浸泡于抗钙化剂中。

69、可选的，所述抗钙化剂为醇溶液、非离子型去垢剂、离子型去垢剂中的至少一种。

70、可选的，所述钙化剂的浓度为0.5～30wt％。

71、可选的，所述抗钙化处理的温度为4～37℃，时间为12～48h。

72、可选的，所述生物膜进行清洗后，再进行降低生物负载处理以及抗钙化处理。

73、本技术还提供了上述生物膜材料加工方法得到的生物膜材料。

74、可选的，预处理前生物膜的厚度为h1，生物膜材料的厚度为h2，且(h1-h2)/h1为5～40％。例如为5～15％。

75、可选的，预处理前生物膜的厚度为h1，生物膜材料的厚度为h2，且(h1-h2)/h1为5～50％。

76、可选的，h1＝0.3～0.8mm，(h1-h2)/h1为10～30％。

77、可选的，预处理前生物膜的硬度为t1，生物膜材料的硬度为t2，且(t2-t1)/t1为0-350％。

78、可选的，所述生物膜材料的平整度为f为0.01～0.2。

79、本技术还提供了人工生物瓣膜，包括支架以及安装于所述支架的所述生物膜材料。

80、可选的，所述支架的内部为血流通道，所述生物膜材料为瓣叶和/或覆膜，所述瓣叶为多片且相互配合控制所述血流通道的开闭，所述覆膜贴覆在所述支架的内侧和/或外侧。

81、与现有技术相比，本技术通过使生物膜引入低挥发性的试剂，并结合热力学原理，去除生物膜中易挥发试剂，达到厚度调节的目的，该调节方法既不破坏生物膜的胶原纤维结构，也不造成永久性的机械损伤，可以保证其使用性能。