一种万古霉素AUC计算器的构建及其应用

本发明属于医疗人工智能，具体涉及一种万古霉素auc0～24h计算器的构建、装置及其应用。

背景技术：

1、万古霉素作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistance s.aureus,mrsa)感染治疗的首选用药，在临床被广泛使用。万古霉素具有药动学特征个体差异大、肾毒性强的特性，因此进行治疗药物万古霉素血药浓度监测(tdm)是保证其使用安全有效的必要手段。

2、国内外研究表明大量的方法已被开发验证用于万古霉素生物样本的定量测定，包括放射免疫法(radio immunoassay，ria)、酶多联免疫法(enzyme multipliedimmunoassay，emit)、荧光偏振免疫法(fluorescence polarization immunoassay，fpia)、液相色谱-质谱联用法(liquid chromatography-mass spectrometry，lc-ms)、hplc法等。ria进行测定时因万古霉素晶体降解产物的产生存在测定结果不准确的现象；emit当测定浓度超出30mg/l时测定结果不准确；fpia存在高估万古霉素浓度的现象；lc-ms价格昂贵。hplc法作为测定万古霉素生物样本浓度的金标准，具有准确度、精密度高，线性范围广，成本适宜，可操作性强等特点。因此，开发建立hplc法测定血清中万古霉素药物浓度具有成本低、操作性强、易于推广的效果。

3、研究指出使用auc0-24h制定调整万古霉素用药方案相对于使用谷浓度的方案更有利于实现个体化、精准化用药。目前报道了多款药动学软件可用于auc的计算如vancomycin-calculator、smart dose、pharm van、vanc app、jpkd等，不同auc计算软件具有不同特点，据2020年发表的一项基于全世界范围可获得模型的评价，结果表明模型精准化给药存在软件使用不友好，需要操作人员具备较强的计算机专业知识，缺乏计算软件与临床有效性和安全性的评估等问题。关于auc计算的方法，目前有贝叶斯法、蒙特卡罗模拟法、两点法等。贝叶斯法可采集患者任意时刻血样，但需要操作人员具有强大的计算机专业背景知识且接受过软件使用的专业培训，针对同一个标准患者，使用不同贝叶斯方法估算出来的auc无论是一室模型还是二室模型中都会有极大的变异，因此利用贝叶斯法预测的auc并不准确。蒙特卡罗模拟法被广泛用于计算auc，但研究表明该方法计算的药动学参数相关性差并且该软件同样需要操作者具备计算机专业知识；电子表格两点法可通过设计成excel表格计算患者的药学参数，然而其采用采用梯形法计算的结果不够准确。因此，一款精准、简便、可操作性强的万古霉素auc0～24h计算器及其装置亟待开发。

4、有文献【f％t＞mic计算模型的建立及重症患者碳青霉烯类抗菌药物个体化用药方案的优化】报道了一种时间依耐型的抗菌药物(亚胺培南、美罗培南)的f％t＞mic计算模型，mic为最低抑菌浓度，该模型需要对其体内药动学情况进行明确才能确定指标值，尽管监测2个时间点的血药浓度，其预测结果仍然有较大的偏差，且不适用于具有浓度依赖型的万古霉素药物，临床亟需开发一种能适应于万古霉素auc0～24h计算的模型。

技术实现思路

1、针对现有技术的模型精准化给药存在软件使用不友好，需要操作人员具备较强的计算机专业知识，计算结果不够准确，现有计算模型不适合浓度依赖性的万古霉素等问题。

2、本发明提供一种万古霉素auc0～24h计算器的构建方法：

3、收集患者给予药物的基本信息；

4、采用一房室模型结合一级动力学公式，推导计算患者多剂量静脉滴注药物达稳态后输注段和消除段血药浓度计算公式，用软件编制auc0～24h计算器，拟合患者输注段和消除段血药浓度；

5、在条件输入框中输入药物的相关参数；

6、采用最小二乘法设置目标函数(ofv)为实测输注段、消除段血药浓度值和拟合输注段、消除段血药浓度值的方差；

7、利用软件中的规划求解功能，进行线性拟合计算出患者个体化的ke和vd，带入公式计算患者auc0～24h/mic；

8、所述的患者多剂量静脉滴注药物达稳态后：

9、给药间隔为τ，第n次给药t时间的浓度为：

10、

11、消除段(滴注结束tin至τ时间段tin<t≤τ)血药浓度为：

12、

13、当进行多剂量给药时，体内输注段的药物浓度为输注的浓度与上一次给药后消除剩余的浓度之和：

14、

15、最后进行累加整理得出输注段血药浓度计算公式：

16、

17、auc0～24h计算公式：

18、

19、公式中dose为给药剂量；ke为清除速率常数；vd为表观分布容积；t为整个给药时间间隔内任意时刻；tin为输注时间；τ为给药间隔；md为维持剂量，如1g q12h则为1g。

20、进一步地，所述的药物为万古霉素。所述的患者给予药物的基本信息包括万古霉素给药剂量(mg)、给药间隔(h)、输注时间(h)、mic(μg/ml)、输注段血药浓度(μg/ml)、消除段血药浓度(μg/ml)。在条件输入框中输入的药物相关参数包括万古霉素的使用剂量(mg)、给药间隔(h)、滴注时间(h)、mic(μg/ml)、输注段血药浓度值(μg/ml)、消除段血药浓度值(μg/ml)。

21、进一步地，所用的软件为microsoft excel软件。

22、本发明提供一种万古霉素auc0～24h计算器，包括条件输入区、自动计算区、结果输出区。

23、在条件输入区输入条件参数：万古霉素的使用剂量(mg)、给药间隔(h)、滴注时间(h)、mic(μg/ml)、输注段血药浓度值(μg/ml)、消除段血药浓度值(μg/ml)；自动计算区执行上述的计算方法；在结果输出区，得到实测血药浓度和拟合血药浓度的拟合曲线，得到患者个体化ke和vd，软件自动将ke和vd带入公式5计算出auc0～24h/mic；通过计算出的auc0～24h/mic指导临床调整万古霉素的给药方案使计算的auc0～24h在400～600mg·h·l-1范围内。

24、所述的软件为microsoft excel软件。

25、基于上述的一种万古霉素auc0～24h计算器及其构建方法在万古霉素治疗药物监测中的应用，通过监测auc0～24h/mic来调整万古霉素的给药方案，使计算的auc0～24h/mic在400～600mg·h·l-1范围内。

26、本发明还提供一种万古霉素血药浓度检测的方法：hplc检测方法，色谱柱为agilent zorbax sb-c18(250mm×4.6mm,5μm)，流动相为乙腈-水(含25mmol/l磷酸二氢钾，ph＝3.2，v/v＝8∶92)，流速为0.8ml/min，柱温为40℃，检测波长为220nm。血样处理方法采用10％高氯酸-甲醇-乙腈(2∶1∶1)来沉淀血样中的蛋白，10％高氯酸-甲醇-乙腈(2∶1∶1)与血样离心后的上清液的体积比为100:180。

27、本发明采用microsoft excel软件，采集患者输注段和消除段血药浓度经线性拟合计算患者个体化auc0～24h/mic。首先采用了配对t检验评估预测值和实测值之间的一致性。根据模型验证方法，采用了bland-altman、deming回归进行模型验证。经上述方法验证，结果表明该计算器预测性能良好，能够适应于具有浓度依赖性的万古霉素的临床个体化用药。本研究所建立的万古霉素hplc法专属性强，准确度、灵敏度较高，操作简便，血样中万古霉素的提取率高达99％，符合欧洲生物样本检测标准，可用于临床患者万古霉素药物浓度测定。建立的万古霉素auc0～24h/mic计算器，验证结果显示，其预测性能良好，经个案病例的临床验证，能够为临床个体化使用万古霉素提供参考。