一种小分子肽在制备抗皮肤衰老或抗皮炎的组合物产品中的应用

本发明涉及日用化妆品，具体涉及一种小分子肽或其衍生物在制备抗皮肤衰老或抗皮炎的组合物产品中的应用，以及包含所述小分子肽或其衍生物的外用制剂。

背景技术：

1、人类皮肤分为表皮和真皮两部分。表皮在皮肤表面，又可分成角质层和生发层两部分；已经角质化的细胞组成角质层，脱落后就成为皮屑；生发层细胞不断分裂，能补充脱落的角质层。真皮为表皮提供坚实的支撑，它也是表皮的滋养元素；真皮主要由成纤维细胞和细胞外基质组成，所述细胞外基质主要由胶原蛋白、非胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖和氨基聚糖五类物质组成，这些物质是由成纤维细胞合成的，这些物质中，弹性蛋白是在皮肤的弹性和柔软性中起重要作用的蛋白质。

2、皮肤的衰老机理复杂，是多种因素共同导致的结果，如氧化应激、紫外损伤、糖基化以及基质金属蛋白酶体系的平衡被打破等。

3、皮肤衰老的表征也是多种多样，主要是皮肤结构和功能的破坏，体现为胶原蛋白和弹性蛋白的降解、表皮结构异常。皮肤的衰老导致一系列问题的出现，如干燥、皱纹、松弛、色斑等。

4、基质金属蛋白酶是一类具有降解细胞外基质(ecm)能力的内肽酶家族，包括胶原蛋白酶和弹性蛋白酶等，其生物活性依赖于锌离子；其中，弹性蛋白酶mmp-3不但能降解ii、iii、iv、ix和x型胶原蛋白、蛋白聚糖、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和弹性蛋白，还可激活其他基质金属蛋白酶如mmp-1、mmp-7和mmp-9的活性；因此，通过抑制弹性蛋白酶的活性，能够有效减少皮肤中结构蛋白的降解，缓解成纤维细胞的失巢凋亡，从而起到皮肤抗衰老的目的。

5、皮肤衰老分为内源性衰老(端粒缩短启动的细胞程序性衰老等)以及外源性衰老(如极冷、干燥等极端条件和紫外损伤引起的皮肤老化等)。现代医学认为，体内过多的氧自由基是导致皮肤衰老的重要因素之一；氧自由基的化学活性特别强，易发生失去或得到电子，使自身稳定，而使其它分子变成活跃游离基。皮肤中氧自由基的产生机制主要包括以下两个方面：一、外界高温、辐射及光照等导致共价键断裂，从而产生外源性自由基；二、体内代谢过程中产生的内源性氧自由基，如慢性疾病、营养失衡、内分泌失调等。氧自由基对皮肤的损害包括：在氧自由基的作用下，蛋白细胞被纤维化，导致皮肤失去弹性，产生皱纹；脂肪细胞发生过氧化反应，令皮肤变得暗沉，逐渐形成色斑；等等。

6、抗衰老一直是化妆品行业中长期关注的焦点，延缓皮肤衰老是大部分人的追求目标之一。因此，开发具有抗衰老活性的物质具有重大的现实意义。

7、老年性皮炎一般是指老年性的皮肤瘙痒，患者多为中老年人，其症状主要表现为周身的剧烈瘙痒感，可影响患者睡眠，尤其好发于冬季。老年人的皮下脂肪减少、皮肤变薄、皮脂腺分泌减少等共同作用，导致老年人常出现皮肤瘙痒。患者在感受到冷热变化后尤其容易诱发此症状，多先发作于双下肢，逐渐蔓延至全身。此病刚发作时一般没有皮肤症状，但越是搔抓，痒感越剧烈，所以患者周身常伴有搔抓而来的继发性的皮肤损害，比如苔藓样变、抓痕、湿疹样变等。此病的严重程度和瘙痒程度存在个体差异，多数为阵发性瘙痒，部分严重患者可出现持续性的剧烈痒感，难以忍受。

8、然而，目前还缺乏对于老年性皮炎的有效治疗手段。

技术实现思路

1、发明目的

2、本发明的目的在于提供一种小分子肽或其衍生物在制备用于抗皮肤衰老和/或抗皮炎的组合物产品中的用途，以及一种基于所述小分子肽或其衍生物的外用制剂。

3、解决方案

4、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

5、第一方面，本发明提供了一种小分子肽或其衍生物在制备用于抗皮肤衰老和/或抗皮炎的组合物产品中的用途，所述小分子肽包含或由如下氨基酸序列组成：asn-ser-met(下文简称“nsm”)。

6、在一种可行的实施方案中，所述小分子肽的衍生物为棕榈酰化的小分子肽。

7、在另一种可行的实施方案中，所述小分子肽的衍生物为在其羧基末端具有聚精氨酸、优选具有5-8个精氨酸、更优选具有6-7个精氨酸的小分子肽，例如，为在其羧基末端具有7个精氨酸的小分子肽。

8、在具体实施方案中，所述组合物产品被制造成用于在皮肤上施用药学或药妆有效量的小分子肽或其衍生物；

9、优选地，所述小分子肽或其衍生物占所述组合物产品总重量的0.002％-0.006％，优选为0.003％-0.005％，最优选为0.004％。例如，所述小分子肽或其衍生物可以占所述组合物产品总重量的0.002％、0.0025％、0.003％、0.0035％、0.004％、0.0045％、0.005％、0.0055％、0.006％。

10、可行地，所述皮肤衰老为选自以下的一种或多种：dna损伤导致的皮肤衰老、辐射性皮肤早衰、皮肤自然衰老和皮肤光老化。

11、可行地，所述皮炎为老年性皮炎，优选为老年性无菌性皮肤炎症。

12、可行地，所述抗皮肤衰老包括以下中的至少一项：

13、1)减少或防止皮肤细纹或皱纹的出现；

14、2)增强皮肤弹性；

15、3)提高皮肤细致度和/或紧致度。

16、可行地，所述抗皮炎为消除或减轻皮炎症状。

17、上述用途中，所述小分子肽或其衍生物用于抗皮肤衰老的机制包括以下中的一种或多种：

18、1)抑制衰老相关分泌表型的表达；

19、2)增加皮肤中的胶原蛋白和/或弹性蛋白的含量；和

20、3)使皮肤中的胶原纤维和/或弹性纤维的排列更加紧密、规则。

21、衰老相关的分泌表型(即，sasp)，是指衰老细胞分泌的蛋白因子，包括炎症因子、趋化因子、生长因子、基质金属蛋白酶等；sasp与衰老相关疾病发生关系密切，其中，基质金属蛋白酶升高可导致皮肤真皮层中的胶原纤维和弹性纤维降解增加，使皮肤失去弹性、松弛垮塌；另外，老年慢性无菌性炎症也与sasp密切相关，如细胞因子和趋化因子il-1β、il-8、vegf、il-6、cxcl1、ccl2等均参与老年性慢性皮炎的形成。

22、本发明中，所述小分子肽或其衍生物可以抑制sasp的表达，特别是，例如，可以抑制基质金属蛋白酶mmp3的表达，可以抑制细胞因子和趋化因子il-1β、il-6、il-8等的表达，因而，可在一定程度上提高皮肤弹性并减轻老年性慢性皮炎的症状。

23、在具体实施方案中，所述组合物产品为普通化妆品、药用化妆品或药品。

24、作为优选，所述组合物产品为外用剂型，包括但不限于以下外用剂型：水剂、乳剂、膏剂、霜剂、啫喱、粉剂、油剂。

25、在优选的具体实施方案中，所述组合物产品包括：

26、1)所述小分子肽或其衍生物；

27、2)药学或化妆品学上可接受的辅料，优选选自载体、赋形剂、溶剂和缓冲液中的一种或多种；以及，

28、任选地，3)其它活性剂。

29、进一步优选地，所述其它活性剂包括抗氧化剂、细胞活性剂、补水保湿剂、抗衰老剂和抗皮炎剂中的任意一种或多种。

30、第二方面，本发明提供了一种外用制剂，所述外用制剂包括：

31、i)小分子肽或其衍生物，和

32、ii)基质；

33、其中，所述小分子肽包含或由如下氨基酸序列组成：asn-ser-met；并且，所述基质包括：角鲨烷、乳化剂、丙二醇、低分子透明质酸或其盐、高分子透明质酸或其盐和水。

34、在可行的实施方案中，所述小分子肽的衍生物为棕榈酰化的小分子肽，或在其羧基末端具有聚精氨酸、优选具有5-8个精氨酸、更优选具有6-7个精氨酸的小分子肽；

35、在可行的实施方案中，所述低分子透明质酸或其盐的分子量为10kda～500kda，优选100kda～200kda；

36、在可行的实施方案中，所述高分子透明质酸或其盐的分子量为2000kda～10000kda，优选5000kda～6000kda。

37、在可行的实施方案中，所述乳化剂为可商购获得的305乳化剂，其成分为聚丙稀酰胺(和)脂肪醇聚氧乙烯醚，例如，由广州天赐高新材料股份有限公司提供。

38、作为优选，所述小分子肽或其衍生物在所述外用制剂中的浓度为20～60μg/ml，优选为30～50μg/ml，最优选为40μg/ml；例如，所述小分子肽或其衍生物在所述外用制剂中的浓度可以为20、25、30、35、40、45、50、55、60μg/ml。

39、作为优选，按重量百分比计，所述基质包括：10％-15％角鲨烷，1％-3％305乳化剂，1％-3％丙二醇，8％-12％低分子透明质酸或其盐(分子量为10kda～500kda，优选100kda～200kda)，8％-12％高分子透明质酸或其盐(分子量为2000kda～10000kda，优选5000kda～6000kda)，余量为水；

40、进一步优选地，所述基质包括：13％角鲨烷，2％305乳化剂，2％丙二醇，10％低分子透明质酸或其盐(分子量为10kda～500kda，优选100kda～200kda)、10％高分子透明质酸或其盐(分子量为2000kda～10000kda，优选5000kda～6000kda)，余量为水。

41、第三方面，本发明提供了一种对抗皮肤衰老或治疗皮炎(特别是老年性无菌性皮炎)的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用有效量的小分子肽或其衍生物或者施用如上述第二方面所述的外用制剂，其中，所述小分子肽包含或由如下氨基酸序列组成：asn-ser-met。

42、在可行的实施方案中，所述小分子肽的衍生物为棕榈酰化的小分子肽，或在其羧基末端具有聚精氨酸、优选具有5-8个精氨酸、更优选具有6-7个精氨酸的小分子肽。

43、所述“有效量”指有效成分经单次或多次施用于受试者而给受试者提供预期效应的量或剂量；“有效量”可由受试者本人或者医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。

44、有益效果

45、本技术的发明人首次发现，小分子肽nsm或其衍生物可用于对抗皮肤衰老迹象，并可用于治疗皮炎，特别是老年性无菌性皮炎。

46、具体地，发明人通过在射线诱导的衰老皮肤成纤维细胞(hdf)模型上进行实验，证实了小分子肽nsm或其衍生物能够显著抑制hdf细胞的衰老相关分泌表型sasp的表达(从而可用于增强皮肤弹性、减轻皮炎症状)，并且，提高衰老细胞或其培养上清中的胶原含量；并且，通过在d-半乳糖诱导的小鼠早衰模型上进行实验，证实了小分子肽nsm或其衍生物能够显著提高早衰小鼠皮肤中的胶原纤维和弹性纤维的含量，并使得早衰小鼠皮肤中的胶原纤维和弹性纤维的排列更为紧密、规则；此外，发明人还通过动物实验证明了小分子肽nsm或其衍生物的抗皮炎功效；这些结果均表明，小分子肽nsm或其衍生物可用于对抗皮肤衰老迹象(包括：减少或防止皮肤细纹或皱纹的出现；增强皮肤弹性；提高皮肤细致度和/或紧致度)，并可消除或减轻皮炎症状(从而可用于治疗老年性皮炎)，在药学或化妆品学领域均具有较大的应用前景。