治疗癫痫的方法与流程

本发明一般涉及治疗对象的癫痫和/或痫性发作的方法，所述方法包括将治疗剂量的阿普唑仑(alprazolam)经吸入给药至有需要的所述对象。更具体地，本发明涉及通过进行阿普唑仑冷凝气溶胶给药来治疗癫痫和/或痫性发作的方法。

背景技术：

1、在美国约有300万名癫痫患者。癫痫发作有两种类型：部分性和全身性。一旦确诊，就会向患者开具抗癫痫药物(aed)。如果两次aed失败，则该疾病被认为是难治的或不受控制的。由于没有可用的治疗方法，100万名患者忍受不受控制的痫性发作(seizure)而生活。不受控制的人群中大约200000人或20％有预警系统或预测模式，提醒他们痫性发作活动的开始。预警信号可能在几分钟或几天前出现，可能包括：肌肉抽搐、既视现象、行为变化(例如“暴力倾向(mean streak)”)、幻象或错觉、难闻的气味、焦虑或闪光感。

2、痫性发作可定义为脑细胞中异常的、不受控制的电活动。痫性发作可进展为四个阶段：前驱阶段、先兆阶段、发作阶段和发作后阶段。先兆是小的部分性痫性发作，通常后跟着更大的事件。预测模式可以在前驱期和先兆期中发生，这可以允许对具有这种预测模式的患者进行药物给药以改善或甚至中止痫性发作活动。迄今为止，没有诊室外治疗方法(out-of-office treatment)显示能治疗这些时期的痫性发作。发作期是主要的全身性痫性发作阶段。在痫性发作期间发生在人身上的事件取决于神经活动的破坏发生在大脑中何处。大脑的某些区域比其他区域更有可能参与痫性发作活动。负责身体运动的运动皮层和涉及记忆的颞叶(包括海马体)对引起异常脑细胞活动的生化变化(例如，氧水平降低、代谢失衡、感染)特别敏感。痫性发作后，人进入发作后状态。在该阶段通常会经历困倦和意识模糊。发作后状态是大脑从它所经历的损伤中恢复的时期。

3、重复性痫性发作的一次发作与其通常的痫性发作模式不同。重复性痫性发作包括成人在24小时内(儿童在12小时内)痫性发作多次，例如3次或更多次。一次发作可能持续几分钟到几小时。这些痫性发作有显著较高的惊厥性癫痫持续状态的风险。

4、苯二氮类药物被视为痫性发作的首选治疗方法。已观察到该家族中的药物具有镇静、安定和肌肉松弛特性。它们通常被分类为抗焦虑和骨骼肌松弛剂。它们被认为可用于预防、治疗或改善焦虑、失眠、激越、痫性发作(如癫痫所引起的症状)、肌肉痉挛和僵化、与持续滥用中枢神经系统抑制剂有关的停药症状、以及神经毒剂暴露。苯二氮被认为通过与神经元的gabaa受体结合而起作用，可能导致受体改变形状并使γ-氨基丁酸(gaba)更容易接近。

5、直肠地西泮(dz)凝胶被批准用于治疗急性重复性痫性发作(ars)。直肠地西泮(dz)凝胶仅由经过培训的护理人员或医疗保健专业人员给药，并且进行凝胶给药要采用多个步骤。直肠地西泮(dz)凝胶可能仅用于儿科患者。给药后30至40分钟治疗起效，给药剂量的生物利用度为70％至90％。血浆峰值浓度在给药后1.5小时出现。地西泮的半衰期长达46小时；活性代谢物去甲基-dz的半衰期为71小时。镇静和嗜睡是已知的副作用。

6、美国专利8,895,546公开了用于鼻腔给药的包含一种或多种苯二氮类药物的药物组合物。鼻内和肌内递送苯二氮类药物(例如咪达唑仑或地西泮)尚未被批准用于治疗ars。苯二氮类药物鼻内给药可能要采用四个步骤。起效可能花费15至40分钟，给药剂量的生物利用度仅为40％至80％。副作用可包括鼻刺激、健忘症和黑盒呼吸抑制(blackboxrespiratory depression)。

7、在第一次痫性发作结束后，在发作后期中，进行苯二氮类药物直肠、鼻内和肌肉内给药，并解决下次痫性发作的预防。期望鉴定和开发可以在痫性发作活动的前驱阶段或先兆阶段给药的治疗，以减轻发展中的痫性发作的严重性或甚至使发展中的痫性发作中止。本发明旨在克服或改善上述一个或多个问题。

技术实现思路

1、本发明提供治疗哺乳动物对象的癫痫和/或痫性发作的方法，包括经口腔吸入进行治疗有效剂量的阿普唑仑给药。阿普唑仑以气溶胶(例如冷凝气溶胶)的形式通过口腔吸入途径来递送。在一些实施方式中，患者是人。

2、阿普唑仑气溶胶含有具有颗粒尺寸分布的阿普唑仑颗粒。在一种实施方式中，至少80wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于5微米。在另一种实施方式中，至少90wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于5微米。在另一种实施方式中，至少50wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于2微米。在另一种实施方式中，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于1微米。在一些实施方式中，阿普唑仑可以基本上不含赋形剂或不含赋形剂。

3、给药至对象的阿普唑仑药剂表现出独特的cmax和tmax特性。例如，阿普唑仑表现出血浆tmax为给药后约2分钟至约15分钟。在一些实施方式中，tmax为小于给药后15分钟，优选为小于给药后5分钟，或更优选为小于给药后2分钟。口腔给药后cmax至少为5ng/ml。例如，口腔给药后cmax至少为12ng/ml，口腔给药后至少为30ng/ml。

4、口服的阿普唑仑显示出与静脉给药相似的生物利用度。例如，服用的阿普唑仑气溶胶的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。

5、可以在癫痫发病的一种或多种症状发作时进行阿普唑仑自我给药，或者其中在癫痫发病的一种或多种症状发作之前进行阿普唑仑自我给药，或者其中在癫痫发病的一种或多种症状发作之后进行阿普唑仑自我给药。癫痫的一种或多种症状包括痫性发作；和/或其中治疗保护免于痫性发作，降低或减轻痫性发作的强度，减少或改善痫性发作的频率，中断痫性发作周期和/或预防痫性发作的发生或复发。

6、其他实施方式包括如下的实施方式：其中痫性发作包括癫痫发作、突破性痫性发作(breakthrough seizure)或其他痫性发作；其中痫性发作包括部分性(局灶性)痫性发作或全身性痫性发作；例如，其中部分性痫性发作包括复杂性部分性发作、简单部分性发作、或在限于一个脑半球的神经网络内起源的痫性发作，或者其中全身性痫性发作在双侧分布的神经网络内的某些点处起源或从部分性痫性发作进展而来。

7、当对象处于痫性发作的前驱期或先兆期的患者时，例如当患者正主观地经历感觉性先兆或经验性先兆时(包括其中感觉性先兆包括体觉先兆、视觉先兆、听觉先兆、嗅觉先兆、味觉先兆、上腹先兆或头部先兆；或者其中经验性先兆包括情感先兆、记忆先兆、幻觉先兆或错觉先兆)，该方法还包括进行阿普唑仑冷凝气溶胶给药。该方法的另一种实施方式是其中对象是患有丛集性或急性重复性痫性发作、长期局灶性部分性痫性发作或青少年肌阵挛性癫痫的患者的实施方式。

8、本发明可以是用于治疗癫痫和/或痫性发作的救援药物。在启动本文所述的装置后，患者获得一剂阿普唑仑，使得症状立即缓解。

9、服用的阿普唑仑在吸入阿普唑仑2至15分钟内作用可能最大。例如，最大作用可以在吸入阿普唑仑5分钟内或在吸入阿普唑仑2分钟内发生。

10、实施方式包括：在吸入阿普唑仑15分钟内不存在癫痫样活动的实施方式；和/或在吸入阿普唑仑后至少6小时不存在癫痫样活动的实施方式。

11、在不脱离本发明的范围的情况下，可以对所讨论的实施方式进行各种修改和添加。例如，虽然上述实施方式涉及特定特征，但是本发明的范围还包括具有不同特征组合的实施方式，并且还包括不包括所有上述特征的实施方式。

12、通过参考说明书和附图的其余部分可以实现对特定实施方式的本质和优点的进一步理解，其中相同的附图标记用于表示类似的部件。