一种具有抗菌功能的纳米药物及其应用

本发明属于药物领域，具体的涉及一种抗菌纳米药物及其应用。

背景技术：

1、细菌感染是严重危害全球人类健康的一类重要疾病，2022年11月21日，全球著名医学期刊《柳叶刀》(thelancet)发表重磅系统性分析研究。研究表明，细菌感染是造成全球健康损失的重要原因，且正在变成全球第二大死因。细菌感染的治疗和抗菌药物的选择也一直是全球公共卫生领域的重点和难点问题。

2、其中，耐药菌的感染和防治是细菌感染的紧迫问题之一。临床上，耐药菌感染的主要治疗方法是全身大剂量抗生素治疗。然而，长期过量使用抗生素可能会促进细菌进化，并导致细菌对抗生素产生更强的耐药性。因此，为了实现及时控制耐药菌感染的目标，迫切需要制定新的策略，合理使用抗生素，克服耐药性，以更有效、更安全的方式治疗耐药菌感染。

3、纳米药物载体是临床治疗耐药菌感染的有效手段之一。然而，这些载体仍存在一些共性的挑战，如(1)载体主要起到药物包载作用，缺乏活性功能；(2)相关载体药物负载能力低、药物释放不完全；(3)载体本身潜在的系统毒性。因此，开发一种无需载体的药物递送系统，成为治疗耐药菌感染的新方向。

4、纳米药物是疾病治疗的新策略，它由几种药物活性成分在不使用或很少使用惰性材料的情况下制备形成纳米药物。活性成分主要包括靶向剂和不同治疗机制的药物等。纳米药物具有以下优点：一体化纳米诊疗、抑制多药耐药、协同治疗、靶向能力强、毒副作用小、药物负载能力高、药代动力学好等。然而，目前的纳米药物主要用于肿瘤治疗研究，对抗菌及耐药菌感染治疗的研究较少。

5、龙脑，又称冰片，是一种广泛存在于植物中的双环单萜醇，具有广泛的临床药用价值，如止痛、防腐、镇静。龙脑对人体几乎无毒性，也是一种非常好的渗透增强剂，具有松动细胞壁或增加其渗透性的生理功能，可以帮助一些药物渗透各种生理则屏障，达到目标组织如脑、皮肤、胃粘膜和口腔黏膜等。

6、中国专利201110147322.5涉及一种(+)-4-甲氧基苯甲酸冰片酯及其制备方法和应用，通过(+)-冰片与4-甲氧基苯甲酸在催化剂作用下进行酯化反应制备得到冰片衍生物，所述衍生物具有低细胞毒性和透血屏障作用，可促进药物穿透血脑屏障。

7、中国专利201711095399.6涉及一种缬氨酸冰片酯及其制备方法和应用，通过冰片与缬氨酸在催化剂作用下进行酯化反应，以达到抗癫痫和/或抗肿瘤的目的。该发明设计出了缬氨酸冰片酯，具有显著的抗癫痫和抗肿瘤的药理活性，同时具有毒副作用小和作用机制独特等特性。

8、中国专利201910411304.x涉及一种4-醛基苯甲酸龙脑酯及其制备方法和抗菌应用，该4-醛基苯甲酸龙脑酯以龙脑和4-醛基苯甲酸为原料，通过一步酯化反应形成龙脑酯化衍生物作为抗菌小分子物质。该4-醛基苯甲酸龙脑酯对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌)和革兰氏阴性菌(如铜绿假单胞杆菌、鲍曼不动杆菌)等具有较强的抗菌作用，同时具有良好的生物相容性、无毒性等特点。

9、上述现有技术均没有提及4-醛基苯甲酸龙脑酯(即4-醛基苯甲酸冰片酯)与传统多氨基抗生素合成的纳米药物复合物，也没有提及该复合物的抑菌作用。

10、本发明人基于上述研究及现状问题，通过将含有多氨基的抗生素和合成的抗菌分子4-醛基苯甲酸龙脑酯反应形成动态亚胺键(席夫碱)键，在组装反应过程中通过调节多氨基抗生素和4-醛基苯甲酸的比例，使得药物表面带有足量正电荷，从而得到抗菌无载体纳米药物表面的正电荷利于药物与细菌相互作用或进入细菌内部，高效低毒，对耐药菌感染具有显著的治疗作用。基于上述研究，由此完成了本发明。

技术实现思路

1、第一方面，本发明提供一种复合物，所述复合物由含有多氨基的抗生素与4-醛基苯甲酸龙脑酯通过亚胺(席夫碱)键构成，即抗生素的氨基与4-醛基苯甲酸龙脑酯的醛基通过形成动态亚胺(席夫碱)键组装得到，所述复合物的结构如下：

2、

3、其中，n代表亚胺(席夫碱)键的个数，1≤n≤抗生素活性氨基数量，其中两个圆球分别代表含有多氨基的抗生素和4-醛基苯甲酸龙脑酯。

4、进一步，所述含有氨基的抗生素选自妥布霉素、多粘菌素b、阿米卡星、庆大霉素、杆菌肽、万古霉素中的一种或几种。

5、第二方面，本发明提供一种复合物，所述复合物表面带正电荷，其表面氨基数量和表面正电荷呈正相关。

6、进一步，所述复合物中含有相同氨基个数的抗生素反应形成亚胺键的个数(n)越少，复合物表面氨基数量越多，表面正电荷越大；

7、更进一步，所述复合物的表面正电荷利于其与细菌相互作用或进入细菌内部。

8、第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有第一方面的复合物及其药学上可接受的辅料。

9、进一步，所述药物组合物为纳米颗粒；

10、进一步，所述药物组合物可以制备为片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和本领域中已知的其它制剂；

11、进一步，所述药物组合物还可以含有第三活性成分，所述第三活性成分是指与复合物中的多氨基抗生素和4-醛基苯甲酸龙脑酯不同的其它有活性的物质，如：维生素、矿物质、不同于复合物中的抗生素、抗肿瘤药物、荧光分子等。

12、第四方面，本发明提供一种复合物的制备方法，所述制备方法包括

13、s01,将4-醛基苯甲酸龙脑酯溶于有机溶剂中，妥布霉素溶于去离子水中，随后将有机相溶液与水相溶液混合，搅拌均匀，得到含纳米药物的乳液；

14、s02,对含纳米药物的乳液进行分离处理，除去有机溶剂，获得纳米药物粗品乳液；

15、s03,用透析袋对纳米药物粗品乳液进行透析处理，然后冷冻干燥，得到纳米药物。

16、第五方面，本发明提供所述复合物在制备抗菌药物或抗菌产品中的用途。

17、进一步，所述细菌包括敏感型细菌(如金黄色葡萄球菌、结核杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中的一种或几种)和/或耐药型细菌(如耐药型金黄色葡萄球菌、耐药型结核杆菌、耐药型大肠杆菌、耐药型铜绿假单胞菌和耐药型鲍曼不动杆菌)。

18、更进一步，所述细菌优选耐药型金黄色葡萄球菌、耐药型结核杆菌、耐药型大肠杆菌、耐药型铜绿假单胞菌和耐药型鲍曼不动杆菌等。

19、本发明的有益效果：本发明人研究发现，构建纳米药物治疗耐药菌感染尚存诸多局限性，主要是：(1)用于构建纳米药物的抗菌药物研究较少，需要合理的设计方案，以达到高效抗菌的治疗作用；(2)纳米药物的构建通常基于非共价相互作用，现有研究和技术很少涉及利用动态共价键组装构建纳米药物；(3)纯药组分的纳米药物较难构建，大部分纳米药物需要活性分子或少量非药用功能分子修饰，导致难以精确控制多种药物在纳米药物中的比率。

20、本发明提供的新型抗菌纳米药物，由含有多氨基的抗生素和合成的抗菌分子4-醛基苯甲酸龙脑酯反应形成动态亚胺(席夫碱)键，直接组装得到，不需要额外的载体材料，避免了传统无治疗作用的载体或功能分子引入及修饰带来的潜在毒性。