本发明涉及药物制剂，具体涉及一种用于创面修复的医用封闭剂及其制备与使用方法。
背景技术：
1、慢性难愈性创面，也称慢性创面。随着疾病谱的变化，慢性创面正逐渐成为临床常见病、多发病，发病率正在逐年上升，严重危害生命健康，造成极大的社会和经济负担，是临床上的棘手问题。经过几十年发展，慢性创面的治疗尽管已经取得了诸多进展，但仍存在许多问题，要实现慢性创面的快速修复存在一定难度。
2、创面皮肤修复通常包括四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑。止血阶段血管收缩，胶原蛋白与细胞外基质结合，激活血小板临时封堵血管；随后炎症阶段启动，中性粒细胞和单核细胞定位于伤口部位，清除细菌和失活的组织，三天左右出现巨噬细胞，随着创面逐渐愈合，巨噬细胞表型改变，可以上调某些炎性因子的表达；增殖期是伤口愈合的关键期，以成纤维细胞，形成细胞外基质构成组织支架基础，肉芽组织向伤口生长，填补创口连接缺损；2～3周后，伤口进入重塑阶段，细胞外基质会沉积在伤口，最后伤口会形成瘢痕。
3、在我国因体表慢性难愈性创面在外科进行住院治疗者约占外科住院患者的1.5～3.0％。尽管没有确切的卫生经济学统计数据，但是慢性难愈性创面给国家和患者造成的无比沉重的经济负担已经是毋庸置疑的事实。因此，慢性难愈性创面防治仍是我国卫生事业所面临的重要挑战之一。
4、纤维蛋白原是血浆蛋白的主要成分之一，纤维蛋白原在凝血酶的作用下裂解为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体在活性凝血因子的催化作用下会交联形成具有粘性的凝胶状纤维蛋白凝块，其具有良好的止血、组织相容性和黏合性能，现已被广泛应用于术中止血。但目前该类产品材料在使用前需要有一个较长的溶解过程(一般超过10分钟)；另外，此类产品还需要冷链保存和运输，其储存和运输成本高。表皮生长因子(egf)不仅作用于表皮细胞，还作用于皮纤维细胞，角化细胞、炎性细胞和血管内皮细胞，具有多种生物学效应，包括促进细胞繁殖，增加物质的转运和糖代谢，刺激真皮成纤维细胞内胶原酶的活性，治疗创面中存在的干细胞聚集现象，以及诱导干细胞逆向分化等。因此，将纤维蛋白与表皮生长因子组合开发成可以常温保存，用于体表创面修复，皮片粘合的防治药物，具有重要的临床意义。
技术实现思路
1、本发明的目的在于针对目前慢性创面存在难以快速治愈的问题，而提供一种用于创面修复的医用封闭剂，解决了上述问题。
2、本发明是通过如下技术方案实现的：
3、一种用于创面修复的医用封闭剂，其特征在于，所述的医用封闭剂包括：含有纤维蛋白原和表皮生长因子的组分a，含有凝血酶的组分b，含有止痛成分的溶解液c，以及含有消炎成分的溶解液d；
4、所述的组分a包括如下组分：纤维蛋白原20.0～50.0wt％、表皮生长因子(egf)0.2～1.0wt％、冻干保护剂40.0～60.0wt％、以及助溶剂5.0～20.0wt％；
5、所述的组分b包括如下组分：凝血酶5.0～20.0wt％、所述冻干保护剂10.0～40.0wt％、以及所述助溶剂40.0～70.0wt％；
6、所述的溶解液c包括如下组分：止痛成分2.0～10.0wt％、氨丁三醇0.1～0.6wt％、ph调节剂、以及注射用水余量，所述的ph调节剂用于调节使所述溶解液c的ph为6～7.5；
7、所述的溶解液d包括如下组分：消炎成分0.4～2.0wt％、氯化钙0.3～1.0wt％、氨丁三醇0.1～0.6wt％、ph调节剂、以及注射用水余量，所述的ph调节剂用于调节使所述溶解液d的ph为6～7.5。
8、具体的，本发明所提供的一种用于创面修复的医用封闭剂，其通过对构成医用封闭剂组分材料的优选，筛选出合适的冻干保护剂，既能够使所得产品在常温性保存，又能够快速溶解；一方面解决了目前该类产品需要冷链保存和运输，储存和运输成本高的问题，另一方面也解决了目前该类产品溶解过程较长的问题。
9、优选的，本发明创造性的将止痛成分和消炎成分分别配置在两种不同的溶解液中，在使用时进行混合，其能够达到进一步提升消炎止痛的效果。
10、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂：所述的纤维蛋白原选用动物源纤维蛋白原；所述的表皮生长因子选用重组人表皮生长因子；所述的凝血酶选用动物源凝血酶。
11、优选的，所述的动物源纤维蛋白原选用猪纤维蛋白原；所述的动物源凝血酶优选猪凝血酶。
12、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂：所述的冻干保护剂选用维生素e与甘油、枸橼酸钠、山梨醇、聚维酮、甘露醇、甘氨酸、精氨酸、木糖醇、蔗糖、海藻糖、透明质酸钠中的一种或几种的组合。
13、具体的，本发明所述的冻干保护剂为维生素e与上述其他几种物质的混合。本发明创造性的加入冻干保护剂其可以作为复合稳定剂，使产品可以常温保存，解决了目前该类产品需要冷链保存和运输，其储存和运输成本高的问题。
14、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂：所述的助溶剂选自聚山梨酯80、乳酸钙、苯扎氯铵中的一种或几种；
15、所述的ph调节剂选自氢氧化钠、盐酸、琥珀酸、枸橼酸盐、硼酸盐、磷酸盐中的一种或几种的组合。
16、具体的，本发明优选采用的复合稳定剂(冻干保护剂)能够显著提高组分a和组分b的稳定性，同时加入的助溶剂可以促进维生素e的溶解，也可以促进纤维蛋白原的溶解。
17、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂：所述的止痛成分选自盐酸利多卡因、盐酸丙美卡因中的一种或其组合。
18、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂：所述的消炎成分选自盐酸莫西沙星、盐酸氧氟沙星中的一种或其组合。
19、一种用于创面修复的医用封闭剂的制备方法，其特征在于，该方法用于制备上述的医用封闭剂，该方法包括如下步骤：
20、s1、配制组分a：将冻干保护剂和助溶剂溶于注射用水中，然后加入纤维蛋白原复溶，搅拌至完全溶解，再加入表皮生长因子，搅拌溶解后，除菌过滤，获得预产物a，将所述预产物a冻干并除去注射用水，得到组分a；
21、s2、配制组分b：将冻干保护剂和助溶剂溶于注射用水中，然后加入凝血酶复溶，搅拌至完全溶解后，除菌过滤，获得预产物b，将所述预产物b冻干并除去注射用水，得到组分b；
22、s3、配制溶解液c：将止痛成分、氨丁三醇加入注射用水中溶解，然后加入ph调节剂调节体系ph值为6～7.5，灭菌，得到溶解液c；
23、s4、配制溶解液d：将消炎成分、氯化钙、氨丁三醇加入注射用水中溶解，然后加入ph调节剂调节体系ph值为6～7.5，灭菌，得到溶解液d；
24、s5、医用封闭剂：所述的医用封闭剂包括上述步骤s1～s4制备的组分a、组分b、溶解液c和溶解液d。
25、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂的制备方法：步骤s1和s2中所述的冻干，包括如下步骤：
26、(1)预冻阶段：分别将预产物a和预产物b在0～10℃下维持1～2小时；接着降温至-45～-30℃并维持15～40分钟；然后快速升温至-10～-5℃并维持0.5～1.5小时；然后再快速降温至-60～-50℃并维持0.5～2小时；
27、(2)升华阶段：经预冻阶段后，分别将预产物a和预产物b在-20～-30℃、真空度200～300μbar下维持5～20小时；
28、(3)解析阶段：经升华阶段后，分别将预产物a和预产物b在10～20℃、真空度100～150μbar下维持1～2小时；接着在30～50℃、真空度100～150μbar下维持1～3小时；然后在90～110℃下干热病毒灭活20～40分钟；最终完成冻干，分别得到组分a和组分b。
29、优选的，本发明提供的冻干工艺适于组分a和组分b的冻干，降低了生产成本和难度。
30、一种用于创面修复的医用封闭剂的使用方法，其特征在于，上述的医用封闭剂的使用方法包括如下步骤：
31、(1)将所述组分a溶于所述溶解液c中，获得喷涂药液e；
32、(2)将所述组分b溶于所述溶解液d中，获得喷涂药液f；
33、(3)将所述喷涂药液e喷涂于创伤面，然后将所述喷涂药液f喷涂于相同的创伤面上；施药后等待约1分钟后，创伤面形成含药凝胶缓释层，隔离保护创面的同时持续给药，能够消炎止痛，修复创面；
34、(4)在完成上述施药后，即完成所述医用封闭剂的使用。
35、进一步的，一种用于创面修复的医用封闭剂的使用方法：
36、(1)在装有所述溶解液c的预灌封注射器中加入所述组分a至其溶解，获得喷涂药液e；其中：所述组分a与所述溶解液c的重量比为1：(1～3)；
37、(2)在装有所述溶解液d的预灌封注射器中加入所述组分b至其溶解，获得喷涂药液f；其中：所述组分b与所述溶解液d的重量比为1：(1～3)；
38、(3)使用注射器雾化喷头将所述喷涂药液e喷涂于创伤面；使用新的注射器雾化喷头将所述喷涂药液f喷涂于相同的创伤面上；
39、(4)在完成上述施药后，即完成所述医用封闭剂的使用。
40、具体的，本发明创造性的将溶解液(溶解液c和溶解液d)直接罐装于预灌封注射器中，使用时减少了吸取溶解液的步骤，能够快速使用，同时降低了溶解液转移风险。
41、本发明提供的用于创面修复的医用封闭剂，由含有纤维蛋白原和表皮生长因子(egf)的组分a，含有凝血酶的组分b，含有止痛成分的溶解液c，以及含有消炎成分的溶解液d组成；其在使用时组分a由溶解液c溶解后使用注射器雾化喷头喷涂于创面；组分b由溶解液d溶解后使用新的注射器雾化喷头喷涂于相同创面部位，约1分钟后在创面形成含药凝胶缓释层，达到消炎止痛，促进创面愈合的效果。
42、本发明的有益效果：
43、(1)本发明提供的用于创面修复的医用封闭剂，其使用后会在创面形成含药的缓释凝胶层，既能够保证药物缓慢释放发挥作用，又能够作为隔离屏障阻止外界病菌入侵，起到消炎止痛，促进创面修复的作用。本发明的医用封闭剂还可以用于皮肤移植时的皮片粘合，替代了手术缝合，具有很高的临床应用价值
44、(2)本发明提供的医用封闭剂可以在常温保存、运输，节约了保存及运输成本，使用更为安全、便捷，实用性强。
45、(3)本发明通过对纤维蛋白原与表皮生长因子(egf)比例的调控，使得egf能够与纤维蛋白原协调发挥作用；egf具有促进创面修复的功效，但浓度太高会影响纤维蛋白原的溶解，浓度太低则达不到疗效；纤维蛋白原是成胶的主成分之一，浓度太高不易溶解，浓度太低则影响成胶，本技术通过大量研究，筛选出纤维蛋白原和egf最理想的配比浓度，充分实现了对创面修复的功能。
46、(4)本发明创造性的将两种溶解液(溶解液c、d)分别灌装于不同的预灌封注射器中，避免了消炎成分和止痛成分之间相互影响，提高了产品稳定性，在使用时向预灌封注射器中的溶解液直接注入对应的组分，将冻干所得组分稀释溶解后进行施药，使用更加方便快捷，降低了溶解液转移风险。
47、(5)本发明的医用封闭剂在使用时将2种组分的药液使用注射器喷雾头分开喷涂于创伤面，使药物喷洒均匀治疗效果更好，且不会造成堵塞。本发明提供的使用方法，先在创面喷涂含纤维蛋白原的溶解液，egf和止痛成分一起随着纤维蛋白原的溶解液覆盖于创面，渗透到组织和皱褶中；再喷涂含凝血酶的溶解液，里面含有消炎成分，两种组分融合后，约在1分钟后形成含药凝胶缓释层，覆盖于创面上，既有隔离屏障作用，又能消炎止痛；药用成分从凝胶缓释层中缓慢释放，维持较长时间的治疗作用，促进创面愈合，达到更好的治疗效果。