本发明属于中药制药，尤其涉及一种以中药材芙蓉叶、厚朴、陈皮、牛蒡子为原料制成芙朴感冒颗粒新的制备方法，优化了原水提醇沉工艺。
背景技术：
1、芙朴感冒颗粒由芙蓉叶、厚朴、陈皮、牛蒡子四味中药材制备而成，具有清热解毒、宣肺利咽、宽中理气的功能，主治中医辨证属风热或风热夹湿感冒引起的发热头痛、咽痛、肢体酸痛、鼻塞、胃纳减退等症。
2、申请人对上述产品的制备方法进行了长期的工艺优化研究，在先已获得了专利号为zl200710087212.8的发明专利，其制备方法为：取陈皮，提取挥发油，加按重量计2～4倍的水，提取挥发油3～5小时；将陈皮残渣与芙蓉叶、厚朴、牛蒡子加水煎煮二次，第一次加按重量计4～8倍的水煎煮2小时，第二次加按重量计3～6倍的水1煎煮小时，合并煎液，滤过，浓缩至50℃测相对密度为1.10～1.30，冷却，加入2倍量乙醇，静置24小时；取上清液回收乙醇，浓缩成相对密度为80℃测1.02～1.30的浸膏；取上述浸膏与适量蔗糖或赤砂糖经喷雾干燥制粒法或湿法制粒法制成颗粒，喷入陈皮油闷润4～8小时，即得。
3、水提醇沉法是中成药生产中常用的提取方法，对中药材提取物的精制除杂、提高有效成分的含量、减少服用量等具有重要意义。申请人在芙朴感冒颗粒多年的实际生产过程中发现，现水提醇沉工艺在实际生产中存在如下不足；批量生产时采用多罐单独水提，提取挥发油后的湿陈皮及其他药材难以均分至各罐中，而各罐的加水量是相同的，各罐间药液存在浓度差异，不利于有效成分溶出，且加水量较大，增加了浓缩时间及能耗；醇沉时一次性以固定速度加入乙醇，致使有效成分被包裹较多，且95％乙醇使用量大，生产成本高。
4、为克服上述不足，申请人对芙朴感冒颗粒的水提醇沉生产工艺进行了优化研究，从生产设备选择、生产操作流程和参数等方面进行细致考察，确定了适合芙朴感冒颗粒实际生产运用的技术方案，由此提出本技术。水提时采用罐间串联式动态外循环，醇沉时采用分级醇沉法，提高了有效成分的转移率、生产效率及降低了生产成本，具有较好的商业价值和应用前景。
技术实现思路
1、本发明目的在于提供一种以中药材芙蓉叶、厚朴、陈皮、牛蒡子为原料，针对原芙朴感冒颗粒的水提醇沉工艺技术存在的不足进行了优化研究，使有效成分的转移率及生产效率得到明显提高，同时降低了生产成本。
2、本发明芙朴感冒颗粒的制备方法包括下列步骤：
3、(1)取陈皮450份，投入dt-3m3多功能提取罐，加按重量计2～4倍的水，控制蒸汽压力0.10～0.20mpa，提取挥发油3～5小时，分离得陈皮油，备用；
4、(2)取芙蓉叶1620份、厚朴270份、牛蒡子450份，投入3m3直桶式提取罐，与步骤(1)陈皮提取挥发油的多功能提取罐串联成罐组，第一次加按药材重量计5～7倍的水，控制夹层蒸汽压力0.05～0.1mpa，药液微沸时调节蒸汽压力0.03～0.06mpa，启动罐间2bv5-水环真空泵(流速每小时3～5m3)，串联式动态外循环提取2小时(药液从罐底流出，从相邻的罐顶流入，各罐高位处连接水平连通管，确保各罐间液位平衡)，药液真空吸入贮液罐，第二次加按药材重量计3～5倍的水，串联式动态外循环提取1小时，药液真空吸入贮液罐，将药液移入二效节能浓缩器，控制真空度为-0.04～-0.06mpa，浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.22，冷却后得清膏，备用；
5、(3)取步骤(2)清膏，第一次加入清膏体积1.8倍量85％回收乙醇，控制流速每小时0.5～0.8m3，边加边快速搅拌，第二次加入清膏体积0.7倍95％乙醇，控制流速每小时0.8～1.5m3，边加边快速搅拌，静置24小时得醇沉液，备用；
6、(4)取步骤(3)醇沉液，吸取上清液移入dt-3m3多功能提取罐，控制蒸汽压力0.01～0.1mpa回收乙醇，回收乙醇后的药液浓缩至80℃测相对密度为1.10～1.25，得浸膏，备用；
7、(5)取步骤(4)浸膏，加适量辅料制成颗粒，喷入陈皮油闷润4～8小时，制得芙朴感冒颗粒。
8、本发明对芙朴感冒颗粒水提醇沉方法进行了优化研究，主要创新如下：
9、1、提取方式的创新
10、选择适宜的提取技术和提取设备是中药生产的关键环节。近年来虽然推出了一些新工艺、新设备，如超临界流体提取、超声强化提取、微波提取等，但因这些设备在具体产品批量生产适应性方面存在一些问题，主流仍是间歇式提取设备。目前生产中常用的中药材提取设备有直桶式提取罐(罐口大，适宜中药材投料)、多功能提取罐(常用于提油、热回流)，提取方式采用单罐单独提取最为常见。芙朴感冒颗粒实际生产时一批的药材数量较多，需分5～8罐提取，申请人比较了几种提取方式，发现存在如下各种问题：1)直桶式提取罐各罐单独提取(芙朴感冒颗粒原提取方式)：提取挥油后的湿陈皮及其他药材难以均分至各罐中，各罐内药材的数量及分布存在差异，而各罐的加水量是相同的，导致各罐药液浓度存在差异，不利于有效成份溶出。2)螺旋式连续逆流提取、u型槽式逆流提取、肯尼迪式连续逆流提取、婆而曼式连续提取、平转式连续提取、动态间段逆流提取、双罐逆流提取、折流式逆流提取：易出现药材卡堵现象；水与药材接触时间短，不利有效成份溶出；复方各味中药材的有效部位的溶出速率不尽相同，难以确定提取完全，较适合单味药材的提取；需要采购新设备，且按需变更工艺注册申报，投入较大；设备单元多，结构复杂，操作困难等问题。
11、本发明采用罐间串联式动态外循环提取，具有如下优点：在提取过程中药液从罐底流出，从相邻的罐顶流入，形成串联式动态外循环提取，各罐高位处连接水平连通管，确保各罐间液位平衡；汲取了逆流提取方式的优点(保持药材和提取液间有相对较高的浓度差)，可充分利用现有生产设备进行改造，直桶式提取罐和多功能提取罐可混合组成串联罐组，解决了芙朴感冒颗粒批量生产时提取挥发油后的陈皮难以均分的难题(陈皮提取挥油后的提取罐串联入罐组中，无需将陈皮均分至其他提取罐中)，且无需重新注册申报。
12、本发明的中药材提取方案，将多个罐串联成类似单罐提取，符合中药复方“共煎”理念，且加快了药液流动，适宜应用于芙朴感冒颗粒的实际生产，有利于有效成份溶出(原工艺清膏平均得率21.98％，牛蒡苷平均转移率73.05％；新工艺清膏平均得率25.25％，牛蒡苷平均转移率78.83％)，同时可减少加水量(原工艺二次提取共加12倍水，新工艺二次提取共加8倍水)，缩短了提取液浓缩时间，提高了生产效率。该方案是中药材提取的一种新型技术，制造成本低、处理量大、节省溶剂、提取效率高等优势。
13、2、醇沉方式的创新
14、中药材水提液中溶有大量的淀粉、树胶、蛋白质、果胶、多糖、粘液质、色素等，通过加入适量的乙醇，促这类醇不溶物析出沉淀以除去杂质。醇沉时如果一次性加入大量高浓度乙醇，造成局部区域含醇量过高，淀粉、蛋白质等迅速沉析并包裹药液，随着乙醇的增加，包裹层质地越来越致密而难以分散，导致有效成分被包裹损失较多。
15、本发明采用分级醇沉法，先加入较低浓度的回收乙醇(上批次生产时回收所得的乙醇，不需要经回收塔精提至95％，节约生产成本)，再加入95％的乙醇，加入的同时快速搅拌，并控制流速，减少有效成份被包裹损失(醇沉原工艺牛蒡苷平均转移率81.91％；分级醇沉新工艺牛蒡苷平均转移率86.71％)。
16、为了验证本发明的新工艺的可行性、创新性，申请人进行了一系列对比实验研究，具体如下：
17、实验1.比较各罐单独提取(原工艺)与罐间串联式动态外循环提取(新工艺，同时减少加水量)对得膏率和牛蒡苷转移率的影响
18、原工艺：取陈皮450份，提取挥发油；取芙蓉叶1620份、厚朴270份、牛蒡子450份，与提油后的陈皮加水提取二次(各罐分别单独提取)，第一次加按重量计7倍的水提取2小时，第二次加按重量计5倍的水提取1小时，合并提取液，滤过，浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.22，得清膏。按该工艺分别提取3次，分别计算得膏率和牛蒡苷转移率。
19、新工艺：取陈皮450份，提取挥发油，取芙蓉叶1620份、厚朴270份、牛蒡子450份，与提油后的陈皮加水提取二次(罐间串联式动态外循环提取，流速每小时3～5m3)，第一次加按重量计5倍的水提取2小时，第二次加按重量计3倍的水提取1小时，合并提取液，滤过，浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.22，得清膏。按该工艺分别提取3次，分别计算得膏率和牛蒡苷转移率。
20、
21、注：清膏密度转化为相对密度1.30后计算得率，牛蒡子药材中牛蒡苷含量为5.72％。
22、实验结果：原工艺二次提取共加入12倍水，清膏平均得率21.98％，牛蒡苷平均转移率73.05％；新工艺二次提取共加入8倍水，清膏平均得率25.25％，牛蒡苷平均转移率78.83％，新工艺优于原工艺。
23、实验2.比较原醇沉方法(原工艺)与分级醇沉(新工艺)对牛蒡苷转移率的影响
24、原工艺：取“实验1”中“新工艺-1”所得的清膏，取等量3份，分别加入按清膏体积计2倍量95％乙醇，静置24小时；分别取上清液回收乙醇，分别浓缩成相对密度为80℃测1.23～1.25的浸膏，计算牛蒡苷转移率。
25、新工艺：取“实验1”中“新工艺-1”所得的清膏，取等量3份；第一次加入按清膏体积计1.8倍量85％回收乙醇(流速每小时0.5～0.8m3)，快速搅拌，第二次加入按清膏体积计0.7倍量95％乙醇(流速每小时0.8～1.5m3)，快速搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为80℃测1.23～1.25的浸膏，计算牛蒡苷转移率。
26、
27、实验结果：醇沉原工艺牛蒡苷平均转移率81.91％，分级醇沉新工艺牛蒡苷平均转移率86.71％，分级醇沉新工艺优于原工艺(提高了牛蒡苷转移率，减少了95％乙醇的用量)。