一种速溶型纳米粒子组合物及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，更具体而言涉及一种含人血清白蛋白与疏水性药物的速溶型纳米粒子组合物及其制备方法。

背景技术：

1、紫杉醇是从红豆杉属植物紫杉醇的树干和树皮中提取开发得到一种抗癌药物，属有丝分裂的微管抑制剂，其具有聚合和稳定细胞内微管的作用。有丝分裂阶段，紫杉醇使微管不能分开，从而将细胞阻断于细胞周期g2与m期。因此，紫杉醇致使快速分裂的肿瘤细胞被固定在有丝分裂阶段，使细胞复制受阻断而死亡。紫杉醇对多种癌症(例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌等)具有重要的临床活性。

2、然而，由于水溶性较差，紫杉醇在人体的用药上遇到了困境。为了使紫杉醇适宜静脉内注射，百时美施贵宝(bristol-myers squibb，bms)开发了在其中表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(el)和无水乙醇共同作为溶剂以增大紫杉醇的溶解度。泰素对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌和头颈癌具有显著活性。然而，已经显示出泰素能够诱导与给药有关的毒性，以及显著的急性和累积毒性，如骨髓抑制、中性粒细胞减少性发热、过敏反应等。这些副作用与所用的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油有关(anantbhushan等人,asiapac j clin oncol.2013；9:176-181)。根据临床研究报告及上市后安全性资料，泰素过敏反应的总体发生率约为39％。目前在使用泰素时，需预先给与患者抗组胺药和类固醇类激素以减弱表面活性剂引起的副作用。

3、us5439686、us6537579、us6749868、us2006121119、cn97199720.9、cn03108361.7和cn200610077006.4等公开了一种制备紫杉醇白蛋白纳米颗粒的方法，得到具有显著优势的处方，开发出上市产品包括1)给药前不用抗组胺药预处理，过敏发生率显著低于与pd-1/pdl1联用时可以不影响pd-1/pdl1的活性；2)输液时间由普通制剂的3个小时缩短为30分钟；3)注射入血后，迅速崩解分散，通过特殊转运机制转运到肿瘤组织，安全性有效性提高。

4、然而这一体系仍有许多缺陷，例如冻干后的粉针剂白蛋白结合型紫杉醇使用前配液操作复杂，包括六个步骤：1)在无菌操作下，每瓶用0.9％氯化钠注射液20ml分散溶解。2)用无菌注射器将0.9％氯化钠注射液20ml沿瓶内壁缓慢注入，时间不应少于1分钟。3)请勿将0.9％氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上，以免形成泡沫。4)注入完成后，让药瓶静置至少5分钟，以保证冻干块/粉完全浸透。5)轻轻地摇动药瓶或缓慢地将药瓶上下倒置至少2分钟，让瓶内所有冻干块/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。6)如产生泡沫，静止放置15分钟，直到泡沫消退。按照该标准配液操作，最短需要8分钟，如不慎导致泡沫产生，则需要23分钟以上。该临床使用前配液操作极其复杂，容易出现配制人员操作不规范的情况；产品分散时间长，药品配制期间污染风险增加；配液操作占用空间和人员时间长，影响配制人员工作效率；配液操作不规范时，易出现泡沫多、溶解不完全的现象，进而引起药液计量不准确、堵塞输液管路等问题，有可能影响用药安全或导致医疗纠纷。

5、另外该体系中含有较多可能引起过敏的人血清白蛋白(hsa)。hsa的来源仍是人类的血液，由于血液采集、储存等过程中可能存在污染，使得血液制品的安全性存在隐患。另外，hsa价格高昂并且在某些地区仍然短缺。

6、申请人在2015年申请的专利201580045838.5提供了由活性成分和人血清白蛋白组成的纯化的治疗性纳米粒子，其中人血清白蛋白和活性成分的重量比选自0.01∶1至8.5∶1之间的范围，其中治疗性纳米粒子基本不含有未包含于纳米粒子中的游离的hsa。在一些实施方式中，当药物组合物以冻干粉形式提供时，其含有一种或多种冻干赋形剂，选自甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐或其组合。该专利所公开的治疗性纳米粒子是希望通过静脉输注的方式给药，因此需保证产品的无菌。纳米粒子以及人血清白蛋白均是温度敏感的，因此无法通过加热灭菌的方式除菌，可行的除菌方案包括全程无菌生产，或通过除菌过滤。在这种情况下，去除有机溶剂之后得到的混悬液经过滤膜过滤除菌，随后进行冷冻干燥而得到固体。将这种固体重悬于水中。在一些实施方式中，将这种固体重悬于水中，使紫杉醇调整至5mg/ml附近。

7、ismael b等2011年报道了一种不使用乳化均质，仅仅将紫杉醇溶液与hsa溶液共同孵育来增强紫杉醇溶解度的方法，该方法需要对hsa进行预处理(即调节hsa溶液ph为2.7以使蛋白的疏水端暴露，增强其与紫杉醇的结合能力)，然后缓慢加入溶解在有机溶剂中的紫杉醇，将ph调节至7.0。在制备过程中加入nacl(考察了0，0.2m，0.4m，0.6m，0.8m和1.0m)，并且表明当nacl为0-0.8m(对应重量百分比为0-4.6％)时，对紫杉醇均有增溶作用，当nacl为0.4m(对应重量百分比为2.3％)时，紫杉醇与hsa的结合率最高，为91.0％。该方法中，加入的nacl没有从体系中除去。该报道未提及该体系中是否含有纳米粒子，未涉及将该体系进行冻干，更不涉及其冻干前后稳定性的考察、复溶时间等现有技术急需解决的问题的研究(reversible exposure of hydrophobic residues on albumin as a novel strategyfor formulation of nanodelivery vehicles for taxanes[j].international journalof nanomedicine,2011,2011:1193-1200.)。

技术实现思路

1、本发明的组合物，将制剂的复溶时间缩短至2分钟内，并且可以减少起沫现象，避免溶解不完全等问题。进一步地，保持纳米粒子功能结构和稳定性不发生变化，具有相同的安全性和治疗效果。更进一步地，速溶型纳米粒子组合物中hsa使用量减少，可降低hsa引起的过敏反应。

2、与ismael b等2011年的研究相比，本发明的制备过程中涉及纳米粒子的形成，且不需要对体系的ph进行调节，并且本发明的发明人出乎意料地发现，不仅适宜浓度的nacl在制备速溶型纳米粒子组合物时是必须的，而且在最终获得的速溶型纳米粒子组合物中，nacl的含量需要控制。术语说明：

3、本文使用的术语“纳米粒子”表示在至少一个维度(例如一个、两个或三个维度)上具有纳米级尺寸的粒子，例如约1nm、约10nm、约100nm级别的尺寸。

4、本文使用的术语“纯化纳米粒子”表示由人血清白蛋白和活性成分形成的纳米粒子，其中游离人血清白蛋白被除去至初始时的5％～50％。

5、本文使用的术语“速溶型纳米粒子组合物”表示上述纯化纳米粒子冻干后得到的纳米粒子组合物，加入溶剂后可迅速分散。

6、本文使用的术语”约”表示大于或小于具体值的10％。例如，“约50nm”指45nm到55nm。

7、“人血清白蛋白单体”或“hsa单体”：是指由585个氨基酸组成可溶的球蛋白，分子量约6.6万道尔顿，是人血浆中最丰富的蛋白质，在分子排阻色谱中最晚出峰，在正常人血清白蛋白产品中占绝大多数。hsa具有多个疏水结合位点，可以结合一组不同的药物，特别是中性或带负电荷的疏水性化合物。

8、本文使用的术语“活性成分”表示药物活性成分。特别地，所述活性成分表示能够起到治疗作用(例如治疗、预防、缓解或抑制任何疾病和/或病症)的任何物质或实体。

9、术语“透析倍数”是指采用等体积透析过程中，料液的体积不发生变化，透析结束后所消耗透析液的体积与料液体积的比值。

10、术语“冻干保护剂”是指加入到含有纯化纳米粒子的药物组合物中的物质，以便在冻干过程中保护纳米粒子。

11、术语“治疗”或“疗法”是指用于病人的疾病、障碍或健康状况的临床方案(参见，例如，stedman's medicaldictionary)，“治疗肿瘤”是指较少肿瘤症状的数目，降低一种或多种肿瘤症状的程度，或延缓肿瘤进程。

12、一种特定治疗剂的“治疗有效量”是指治疗剂的量足以较少肿瘤症状的数目，降低一种或多种肿瘤症状的程度，或延缓肿瘤进程。

13、第一方面，本发明提供一种速溶型纳米粒子组合物，所述组合物含有活性成分、白蛋白、和粒子稳定剂，任选地含有冻干保护剂。

14、在一些实施方式中，本发明提供一种速溶型纳米粒子组合物，所述组合物含有活性成分、白蛋白、冻干保护剂和粒子稳定剂。

15、所述活性成分选自适于被包裹在人血清白蛋白中的活性成分，应具有以下特性：水中不溶或微溶、在特定有机溶剂中可溶或易溶。

16、在一些实施方式中，所述活性成分选自紫杉烷类药物，其包括但不限于紫杉醇或多西他赛、卡巴他赛、多西他赛亲脂衍生物；大环内酯类药物，其包括但不限于雷帕霉素及其衍生物、埃博霉素b及其衍生物、坦螺旋霉素及其衍生物等；喜树碱类药物，其包括但不限于10-羟基喜树碱、sn38及其衍生物等；蒽环类药物，其包括但不限于阿柔比星、吡柔比星等；以及其他活性成分，包括秋水仙碱及其衍生物、硫代秋水仙碱二聚体、胺碘达隆、碘塞罗宁、环孢菌素、依西美坦、氟他胺、氟维司群、罗米地辛、司莫司汀、布洛芬等等。

17、在一些实施方式中，所述活性成分选自紫杉烷类药物，优选地，所述紫杉烷类药物选自紫杉醇或多西他赛。

18、所述白蛋白选自具有载体作用的血清白蛋白，例如人血清白蛋白和牛血清白蛋白，优选人血清白蛋白。

19、所述冻干保护剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖酐或其任意组合。优选甘露醇和蔗糖组合，两者比例优选10:1～1:1，优选8:1-2:1，优选8:1-3:1，进一步优选5：1～2:1，进一步优选5:1～3:1，最优选5:1。

20、所述粒子稳定剂选自氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钾，优选氯化钠。

21、在一些实施方式中，所述速溶型纳米粒子组合物中，各成分所占重量百分比为：活性成分1～30％、蛋白0.1～30％，粒子稳定剂0.00001-3％，余量为冻干保护剂。

22、在一些实施方式中，所述速溶型纳米粒子组合物中，所述粒子稳定剂的重量百分含量为0.00001-3％，优选0.0001-1％，或者所述范围中的任意范围，例如0.0001-1％，0.0001-0.1％，0.0005-0.5％，0.001-0.1％，0.005-0.05％，0.008-0.022％。

23、在一些实施方式中，所述速溶型纳米粒子组合物中，所述活性成分的重量百分含量为1-30％，优选2-20％或3-15％或5-10％。

24、在一些实施方式中，所述速溶型纳米粒子组合物中，所述蛋白的重量百分含量为0.1～30％或1-25％或5-20％。

25、在一些实施方式中，活性成分与蛋白的结合率＞90％。

26、所述组合物中，蛋白和活性成分的重量比为0.1:1-5:1，优选0.3:1-3:1或者0.5:1-3:1或者1:1-3:1或者0.5:1-2.5:1。例如选自0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.70:1、0.8:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1或上述任意两个比例之间的范围。在一些具体的实施方式中，所述蛋白为人血清白蛋白。

27、在一些实施方式中，所述组合物中速溶型纳米粒子的平均粒径为30-200nm，优选100-180nm，优选110-170nm，更优选110-160nm，更优选110-140nm，进一步优选115-130nm，更进一步优选118-125nm，最优选118-122nm。例如选自30、40、50、60、70、80、90、100、110、111、112、113、114、115、1116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、165、170、175、180、185、190、195、200nm或上述任意两个数值之间的范围。

28、在一些实施方式中，使用有机溶剂溶解活性成分。技术人员能够根据活性成分的性质选择适当的有机溶剂。所述有机溶剂选自低水溶性、低沸点的纯溶剂或者其与小分子醇类的混合溶剂。优选的，所述有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇或叔丁醇中的一种或多种，优选三氯甲烷或三氯甲烷与乙醇的组合。本发明使用任何适当的方法以去除乳剂中的有机溶剂，例如通过减压蒸发、透析等手段尽量减少产品中有机溶剂残留。所述速溶型纳米粒子组合物中，所述有机溶剂的残留量小于0.1mg/ml，优选小于0.08mg/ml、0.05mg/ml、0.04mg/ml、0.03mg/ml、0.02mg/ml或者0.01mg/ml,进一步优选的，小于5mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml、0.05mg/ml或0.01μg/ml。

29、在一些实施方式中，速溶型纳米粒子组合物不含有任何表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、卵磷脂、胆酸盐等。

30、第二方面，本发明提供一种药物组合物，其包含第一方面所述的速溶型纳米粒子组合物。

31、在一些实施方式中，所述药物组合物为固体形式或液体形式。

32、在一些实施方式中，以液体形式提供所述药物组合物，包括但不限于适于向受试者注射施用的形式。在一个具体的实施方式中，药物组合物为注射液。

33、在一些具体的实施方式中，所述药物组合物以液体形式提供，速溶型纳米粒子悬浮于可药用载体中。可药用载体包括但不限于缓冲液、防腐剂、注射用水、生理盐水、等渗溶液。在一些具体的实施方式中，本发明的液体形式药物组合物中活性药物(例如紫杉醇)的含量为0.1-100mg/ml，优选0.5-50mg/ml，更优选1-20mg/ml，例如5mg/ml。

34、在另一些实施方式中，药物组合物为固体形式，包括但不限于干粉或冻干粉。

35、在一些具体的实施方式中，本发明以固体形式提供药物组合物。所述的速溶型纳米粒子组合物中活性药物(例如紫杉醇)的含量为按重量计1-30％，优选2-20％或3-15％或5-10％。这种固体形式的药物组合物可重悬于可药用载体中。所述可药用载体包括但不限于缓冲液、防腐剂、注射用水、生理盐水、等渗溶液。在一些具体实施方式中，将这种固体重悬于注射用水中，优选所得重悬液中活性药物(例如紫杉醇)的含量约5mg/ml。

36、第三方面，本发明还提供上述速溶型纳米粒子组合物的制备方法。所述方法含有如下步骤：(1)将活性成分溶于有机溶剂制成油相，将蛋白溶于水制成水相，(2)将油相和水相混合均质形成纳米乳剂，(3)除去纳米乳剂中的有机溶剂，得到悬浮液，(4)透析。任选地包含步骤(5)，冷冻干燥。

37、在一些实施方式中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自低水溶性、低沸点的纯溶剂或者其与小分子醇类的混合溶剂。优选的，所述有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇或叔丁醇中的一种或多种，优选三氯甲烷或三氯甲烷与乙醇的组合。技术人员能够根据活性成分的性质选择适当的有机溶剂。在一些具体的实施方式中，当活性成分是紫杉烷类药物时，可用的有机溶剂选自氯仿和乙醇中的一种或多种。更具体而言，当活性成分是紫杉醇或多西他赛时，可用的有机溶剂是氯仿和乙醇的混合体系。在一些具体的实施方式中，氯仿和乙醇的体积比为1:1至20:1，优选1:1至15:1，优选1:1至11:1；例如选自1:1、4:1、9:1和11:1。

38、在一些具体实施方式中，活性成分在油相中的浓度在20～500mg/ml范围内，优选50～350mg/ml，优选60～250mg/ml，优选80～200mg/ml。在一些具体的实施方式中，活性成分在油相中的浓度选自20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、83mg/ml、100mg/ml、133mg/ml、150mg/ml、167mg/ml、180mg/ml、200mg/ml、250mg/ml、300mg/ml、333mg/ml、450mg/ml和500mg/ml。

39、在一些具体的实施方式中，蛋白在水相中的浓度为2％至10％(w/v)，优选2％至7％(w/v)，优选2％至5％(w/v)；例如选自2％、4％、5％和10％。

40、在一些实施方式中，所述步骤(2)将油相和水相混合形成纳米乳剂，所述油相和水相的体积比为1:10至1:100，优选1:10至1:60，更优选1:20至1:40。在一些具体实施方式中，油相和水相的混合比例是3:100或1:25。采用本领域已知的方法形成纳米乳剂，包括但不限于均质法。例如，采用高剪切分散机将油相和水相的混合物进行匀浆，然后采用高压均质机进行均质，得到水包油的乳剂。在具体的实施方式中，采用高剪切分散机将油相和水相的混合物匀浆2-10分钟，然后采用高压均质机在10000-20000psi下进行均质，得到水包油的乳剂。

41、在一些实施方式中，步骤(3)除去纳米乳剂中的有机溶剂，可采用已知的任意适宜的方法，例如减压蒸发、透析等。其中，减压蒸发包括降膜蒸发。

42、在一些具体实施方式中，采用降膜蒸发的方法去除纳米乳剂中的有机溶剂。在具体的实施方式中，用降膜蒸发器将乳剂在60℃下，以40mbar减压去除乳剂中的有机溶剂。去除有机溶剂之后，得到的混悬液中即包含了本公开的纳米粒子。然而，此时的混悬液中还包含了过量的白蛋白，而这些白蛋白实际上并没有参与纳米粒子的构成。

43、在一些具体实施方式中，采用透析的方法去除纳米乳剂中的有机溶剂。在此情况下，步骤(3)可以与步骤(4)合并进行。

44、在一些实施方式中，步骤(4)透析，透析倍数为2-10倍，优选3～6倍。

45、在一些具体实施方式中，所述透析方法为：在步骤(3)所得悬浮液中加入粒子稳定剂，使粒子稳定剂在悬浮液中浓度为0.01％-1.4％(w/v)，以冻干保护剂的水溶液进行透析。优选的，使粒子稳定剂在悬浮液中浓度为0.1％-1.4％(w/v)，优选0.1％-0.9％(w/v)。优选地，冻干保护剂的水溶液中含有冻干保护剂1％-10％，优选2％-8％，优选5％-6％。

46、在一些具体实施方式中，所述透析方法为：以冻干保护剂的水溶液进行透析，所述水溶液中进一步含有粒子稳定剂，所述粒子稳定剂浓度为0.01％-1.4％(w/v)，优选的，所述粒子稳定剂浓度为0.05％-0.9％(w/v)，优选0.05％-0.5％(w/v)，更优选0.05％-0.15％。优选地，冻干保护剂的水溶液中含有冻干保护剂1％-10％，优选2％-8％，优选5％-6％。

47、在一些具体实施方式中，所述透析方法为：以适当浓度的粒子稳定剂溶液进行透析，粒子稳定剂的浓度为0.01％-1.4％(w/v)，优选0.1％-1.4％(w/v)，优选0.1％-0.9％(w/v)。任选地，透析结束后加入冻干保护剂，优选地，加入冻干保护剂直至所得的液体中含有冻干保护剂1％-10％，优选2％-8％，更优选5％-6％。

48、在一些具体实施方式中，步骤(4)所述冷冻干燥的条件为在-20℃和-60℃之间冷冻，并在0℃和+40℃之间的温度下干燥。

49、本发明所涉及的速溶型纳米粒子希望通过静脉输注的方式给药，因此需保证产品的无菌。纳米粒子以及人血清白蛋白均是温度敏感的，因此无法通过加热灭菌的方式除菌，可行的除菌方案包括全程无菌生产，或通过除菌过滤。

50、第四方面，本发明还提供了使用上述速溶型纳米粒子或药物组合物的方法。因为该速溶型纳米粒子或药物组合物可有效转运多种活性成分，因此它们可用于治疗对所述活性成分有应答的疾病。例如，所述该速溶型纳米粒子或其组合物可用于治疗癌症，如肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、移植排斥、结肠癌、淋巴瘤。其他疾病还包括发热等等。

51、第五方面，本公开还提供了上述速溶型纳米粒子或药物组合物在制备用于治疗对所述活性成分有应答的疾病的药物中的应用。例如，所述疾病包括癌症，如肝癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、移植排斥、结肠癌、淋巴瘤。其他疾病还包括发热等等。

52、除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。

53、尽管本发明所示的数字范围和参数近似值在广泛范围内，但是具体实施例中所示的数值尽可能准确的进行记载。然而，任何数值本来就必然含有一定的误差，其是由它们各自的测量中存在的标准偏差所致。另外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如记载的“1至10”的范围应认为包含最小值1和最大值10之间(包含端点)的任何和所有子范围；也就是说，所有以最小值1或更大起始的子范围，例如1至6.1，以及以最大值10或更小终止的子范围，例如5.5至10。另外，任何称为“并入本文”的参考文献应理解为以其整体并入。

54、另外应注意，如本说明书中所使用的，单数形式包括其所指对象的复数形式，除非清楚且明确的限于一个所指对象。术语“或”可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有清楚指明。

55、技术人员理解，可以使用任何现有的或未来适当方法测量粒子的粒径，包括但不限于沉降法、筛分法、显微镜观察、或激光粒度测量仪。还应当理解的是，当本公开的纳米粒子是多个时，并非每一个纳米粒子的粒径都是一致的，只要其平均粒径满足上述限定，也包含在本公开所涵盖的范围内。在一些具体的实施方式中，粒径是采用激光粒度测定仪确定的。

56、本发明的速溶型纳米粒子或药物组合物具有以下一种或多种优势：

57、(1)溶解速度快，起沫少。

58、已上市的白蛋白结合型紫杉醇使用前配液包括六个步骤，操作复杂，最短需要8分钟，产品分散时间长，药品配制期间污染风险增加；配液操作占用空间和人员时间长，影响配制人员工作效率；配液操作不规范时，易出现泡沫多、溶解不完全的现象，进而引起药液计量不准确、堵塞输液管路等问题，有可能影响用药安全或导致医疗纠纷。

59、本发明冻干产品可以快速溶解，不需要复杂操作，将制剂的复溶时间缩短至2分钟内，甚至缩短至1分钟，并且可以减少起沫现象，避免溶解不完全等问题，大大提高了临床应用的便利性和工作效率，有利于保障用药安全。

60、(2)稳定性好。

61、本发明的速溶型纳米粒子或药物组合物，不论是在制备过程中，还是复溶重悬后，均具有良好的稳定性，室温下放置24h甚至48h，液体性状、粒径、透光率等均无明显变化。将速溶型纳米粒子或药物组合物在加速条件下放置10天，粒径、透光率、复溶时间等均无显著变化。

62、(3)安全性改善

63、与现有技术相比，本发明通过优化处方组成，大大减少了人血清白蛋白的用量，不仅保持了纳米粒子功能结构和稳定性，并可明显减轻hsa引起的过敏反应。与相比，本发明产品治疗效果无显著差异，安全性明显改善。

64、(4)本发明的制备方法简便易行，适用于大规模生产。