一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂、其制备方法及其在制备抗糖尿病药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病是一种因胰岛素分泌绝对或相对不足，导致以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，其中90%以上为ii型糖尿病。目前，临床上用于ii型糖尿病治疗的口服药物主要有双胍类、 α-葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和非磺脲类胰岛素分泌促进剂等。 α-葡萄糖苷酶是一种存在于小肠黏膜细胞刷状缘的糖苷代谢酶，通过竞争性地抑制 α-葡萄糖苷酶将双糖降解为单糖，可延缓碳水化合物在肠道的消化，延迟来自双糖、低聚糖及多糖的葡萄糖吸收，有效推迟并减轻糖尿病人餐后血糖升高的时间及进程。

2、啤酒花（ humulus lupuluslinn.）是大麻科葎草属多年生攀援草本植物，主要分布于我国新疆北部，在华北、东北及浙江、山东等地也有栽培。啤酒花常以未成熟带花果穗入药。其味苦，微凉，无毒，具有健胃消食、镇静利尿之功，临床上可用于治疗消化不良、腹胀、肺结核、膀胱炎、神经衰弱、失眠。生物活性研究表明，啤酒花具有抗炎、抗菌、镇静催眠、降糖、神经保护等作用。

技术实现思路

1、本发明提供了一种查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂、其制备方法及其在制备抗糖尿病药物中的应用，以丰富现有技术中糖尿病相关药物的类型，为糖尿病提供新的治疗途径。

2、为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

3、本发明一个方面提供了一种查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用。所述查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂为查尔酮类化合物xanthohumol g，其结构式如下所示：

4、。

5、本发明另一方面提供了一种查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，具体而言，所述查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂是从啤酒花的带花果穗中提取分离获得。

6、所述查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

7、s1、取啤酒花干燥的带花果穗，利用提取溶剂浸渍提取，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；

8、s2、将浸膏加入其8-10倍质量的水中制成混悬液后，依次用石油醚和二氯甲烷萃取，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用石油醚-乙酸乙酯洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层色谱检识，合并依次得到馏分a-z；

9、s3、将馏分t经ods柱色谱，使用甲醇-水梯度洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层层析检识，合并依次得到馏分t1-t5，再将馏分t3经sephadex lh-20凝胶柱色谱，使用二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后以硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分t3.1-t3.5，再将馏分t3.4经sephadex lh-20凝胶柱色谱，以石油醚-二氯甲烷-甲醇等度洗脱，得5个馏分t3.4.1-t3.4.5;

10、s4、以甲醇-水为流动相，利用hplc法在馏分t3.4.3中制备得到所述查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂。

11、具体地，步骤s3中，甲醇-水洗脱的体积比为40︰60、50︰50、60︰40、70︰30、80︰20、90︰10和100︰0，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分t1-t5。馏分t3经sephadex lh-20凝胶柱色谱，使用体积比为(4 : 6) – (7 : 3)的二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得4个馏分t3.1-t3.5。馏分t3.4经sephadexlh-20凝胶柱色谱，使用体积比为5：5：1石油醚-二氯甲烷-甲醇洗脱，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分t3.4.1-t3.4.5。

12、具体地，步骤s1中，浸渍提取的时间为60 ~ 70小时，温度为25 ℃ ~ 30 ℃，浸渍提取的次数为2 ~ 3次；所述提取溶剂选自甲醇或者乙醇中的一种或两种；更具体地，提取溶剂为80% ~ 95%乙醇。

13、具体地，步骤s2中，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用体积比为100︰0、99︰1、98︰2、97︰3、96︰4、95︰5、90︰10、85︰15、80︰20、75︰25、70︰30、60︰40、50︰50、40︰60、30︰70 和0︰100的石油醚-乙酸乙酯洗脱，并收集馏分。

14、具体地，步骤s4中，所述甲醇-水的体积比为(45 : 55)– (65 : 35)，优选为56 :44。

15、本发明另一方面提供了一种含有上述查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂或其在药物上可接受的盐的药物组合物。

16、具体地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、增效剂或赋形剂。

17、具体地，所述增效剂可以是以下物质的任一种：胰岛素、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、格列波脲、格列喹酮、二甲双胍、盐酸二甲双胍、苯乙双胍、吡格列酮、盐酸吡格列酮、罗格列酮、马来酸罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、沙格列汀、西格列汀、磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、依克那肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、普林兰肽、醋酸普兰林肽等。

18、含有作为活性成分的本发明所述的查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物亦包含在本发明内。通常本发明药物组合物含有的查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂重量占比为0.01-50.00 %，在单元剂型中，本发明化合物一般含量为0.01-10.00 mg，优选的，单元剂型含有0.05-1.00mg。

19、具体地，所述药物组合的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、膏剂、注射剂、冲剂、滴丸或微丸中的任一种

20、更具体地，所述胰岛素包括低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素或精蛋白锌胰岛素中的一种或多种。

21、本发明活性成分的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，可将本发明的药物活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

22、本发明活性成分或含有它的药物组合可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等，优选口服给药。

23、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。例如片剂包括但不限于普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片；胶囊剂包括但不限于硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；注射剂包括但不限于水针剂、粉针剂和输液剂。本发明的药物还可以制成本领域常见的其他剂型，例如溶液剂包括但不限于真溶液和胶体溶液；乳剂包括但不限于o/w型、w/o型和复乳；半固体剂型包括但不限于软膏剂、凝胶剂、糊剂等；混悬剂、散剂、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等。

24、本发明活性成分可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂以及各种微粒给药系统。

25、本发明与现有技术相比，具有以下优点：

26、（1）本发明提供了一种简单易行、重复性好、纯度高的从啤酒花中提取获得查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumol g的方法；

27、（2）本发明所述的查尔酮类 α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumolg具有显著的 α-葡萄糖苷酶抑制活性，其ic50值为239.7 μm，显著优于阳性药阿卡波糖(ic50= 594.12 μm)。