一种水溶性光敏剂引发苯丙氨酸酸酐的开环聚合诱导制备功能化纳米材料的方法

本发明属于纳米粒子，具体涉及一种水溶性光敏剂引发苯丙氨酸酸酐的开环聚合诱导制备功能化纳米材料的方法。

背景技术：

1、两亲嵌段胶束的自组装，通常采用传统的两步法自组装方法进行制备。既首先合成两亲嵌段聚合物，然后通过溶剂转换的方法进行共聚物自组装[1]。聚合诱导自组装可以通过一步法进行两亲性聚合物的合成和组装，在亲水性大分子引发剂引发疏水性单体聚合的过程中，随着疏水链段聚合度的增加，其溶解性逐渐降低，进而在溶剂中进行自发的组装过程[2]。关于氨基酸酸酐在水相中的开环聚合诱导自组装，目前的研究方向主要集中于对聚合方法和纳米粒子形貌的研究[3-4]，而对于共聚物胶束在生物、医用等领域的研究并未开展[5-7]。

2、[1]yuejing,yue,wang,et al.dual corona vesicles with intrinsicantibacterial and enhanced antibiotic delivery capabilities for effectivetreatment of biofilm-induced periodontitis.[j].acs nano,2019,13(12):13645-13657.

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4、[3]chloégrazon,pedro salas-ambrosio,ibarboure e,et al.cover picture:aqueous ring-opening polymerization-induced self-assembly(ropisa)of n-carboxyanhydrides(angew.chem.int.ed.2/2020)[j].angewandte chemieinternational edition,2020,59(2).

5、[4]江金辉,朱云卿,杜建忠.开环聚合诱导自组装的挑战与展望[j].化学学报,2020,78(08):719-724.

6、[5]jiang j,zhang x,fan z,et al.ring-opening polymerization of n-carboxyanhydride-induced self-assembly for fabricating biodegradable polymervesicles[j].acs macro letters,2019,8(10):1216-1221.

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技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种水溶性光敏剂引发苯丙氨酸酸酐的开环聚合诱导制备功能化纳米材料的方法。

2、本发明提出了一种水溶性光敏剂引发苯丙氨酸酸酐的开环聚合诱导制备功能化纳米材料的方法，在合适温度下，选择性溶剂中，以苯丙氨酸酸酐为原料，水溶性光敏剂生物分子为引发剂，在适当亲疏水比例下使得苯丙氨酸酸酐可控开环聚合并同时发生自组装制备具有好的杀菌效果的纳米材料；具体的包括步骤如下：

3、(1)将生物分子引发剂a溶解于有机溶剂中，之后加入修饰性单体b，进行开环反应，反应完成后用去离子水透析除去有机溶剂，冻干得到修饰后的生物分子引发剂；

4、(2)将修饰后的生物分子引发剂溶解于有机溶剂中，之后加入光敏剂分子c，在有机催化剂体系下反应，反应完成后用去离子水透析除去有机溶剂与催化剂，冻干得到水溶性光敏剂生物分子引发剂；

5、(3)将水溶性光敏剂生物分子引发剂、抗菌药物d溶解于碱性水溶液中，之后加入苯丙氨酸酸酐单体进行反应，通过自组装得到纳米胶束，制备了功能化纳米材料；或将苯丙氨酸酸酐单体、抗菌药物d、碱性水溶液搅拌均匀至溶解后，再加入水溶性光敏剂生物分子引发剂进行反应，通过自组装得到纳米胶束，制备了功能化的纳米材料。

6、基于以上方案，优选地，步骤(1)中，所述生物分子引发剂a选自乙二胺，聚乳酸(pla)，聚醚亚胺(pei)，聚乙二醇(peg)，甲氧基聚乙二醇胺(mpeg-nh2)中的一种或几种；其中聚乳酸的分子量为5000-50000g/mol，优选为10000g/mol；聚醚亚胺的分子量为5000-50000g/mol，优选为5000g/mol；聚乙二醇的分子量选自1000-10000g/mol；甲氧基聚乙二醇胺的分子量为1000-10000g/mol。

7、基于以上方案，优选地，步骤(1)中，所述生物分子引发剂a与修饰性单体b的摩尔比为摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1；反应温度为20-40℃，优选为25℃；反应时间为12-24h，优选为24h。

8、基于以上方案，优选地，步骤(1)中，所述修饰性单体b选自赖氨酸酸酐，鸟氨酸酸酐，精氨酸酸酐，组氨酸酸酐中的一种，优选为赖氨酸酸酐。

9、基于以上方案，优选地，步骤(2)中，所述光敏剂分子c选自叶绿素，吲哚菁绿，二氢卟吩e6，氟硼吡咯(bodipy)，锌酞菁(znpc)中的一种。

10、基于以上方案，优选地，步骤(2)中，所述有机催化剂体系为1-羟基苯并三氮唑(hobt)与二环己基碳二亚胺(dcc)，其中有机催化剂体系与光敏剂分子c中羧基的摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1；1-羟基苯并三氮唑(hobt)与二环己基碳二亚胺(dcc)的摩尔比为1:1。

11、基于以上方案，优选地，步骤(2)中，所述修饰后的生物分子引发剂与光敏剂分子c的摩尔比为1:1-1:10，优选为1:1；反应温度为20-40℃，优选为25℃；反应时间为12-24h，优选为24h。

12、基于以上方案，步骤(1)和(2)中，所述反应溶剂为四氢呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选反应溶剂为四氢呋喃(thf)。

13、基于以上方案，步骤(1)和(2)中，所述透析的温度为25℃-40℃，时间为24h-72h。

14、基于以上方案，步骤(1)和(2)中，透析的截留分子量为2000g/mol-4000g/mol。

15、基于以上方案，步骤(1)和(2)中，透析过程中，每6h-12h换一次水。

16、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，开环反应中加入的抗菌药物d选自青霉素，四环素，环丙沙星中的至少一种。

17、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述抗菌药物d(例如环丙沙星)的用量占所述水溶性光敏剂生物分子引发剂与苯丙氨酸酸酐单体质量之和的5％-30％，优选为30％。

18、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述水溶性光敏剂生物分子引发剂与苯丙氨酸酸酐单体的摩尔比为1:(10-50)，优选为1:(10-30)，更优选为1:10。

19、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述苯丙氨酸酸酐单体与水溶性光敏剂生物分子引发剂的质量之和占碱性水溶液质量的1-10％，优选为1％。

20、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸氢钠水溶液，磷酸氢铵水溶液中的至少一种。

21、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述碱性水溶液的ph为8.5-10，优选为ph＝8.5，

22、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，苯丙氨酸酸酐单体开环反应的聚合反应温度为-20～40℃，优选为4℃；反应时间1～24小时，优选为24小时。

23、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述水溶性光敏剂生物分子引发剂为脱保护的水溶性光敏剂生物分子引发剂，所述脱保护的水溶性光敏剂生物分子引发剂的制备方法如下：将水溶性光敏剂生物分子引发剂溶解于溴化氢和乙酸的混合溶液中进行脱保护反应，得到脱保护的水溶性光敏剂生物分子引发剂。

24、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述溴化氢和乙酸的混合溶液中溴化氢的质量分数为20％-50％，优选为33％。

25、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述脱保护反应的温度为20℃-40℃，时间为3h-8h，优选为5h。

26、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，脱保护反应结束后，旋干，加水溶解并调ph至中性，使用去离子水透析，将透析后的溶液冻干后得到脱保护的水溶性光敏剂生物分子引发剂。

27、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，所述透析的温度为25℃-35℃，时间为12h-24h，优选为24h。

28、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，透析的截留分子量为2000g/mol-4000g/mol。

29、基于以上方案，优选地，步骤(3)中，透析过程中，每8h-12h换一次水。

30、基于以上方案，优选地，所述方法具体步骤如下：

31、(1)向反应管中加入生物分子引发剂a，并加入反应溶剂搅拌至生物分子引发剂溶解，之后加入修饰性单体b，合适温度下进行开环反应，反应完成后去离子水透析除去有机溶剂，冻干得到修饰后的生物分子引发剂。

32、(2)向反应管中加入修饰后的生物分子引发剂，并加入反应溶剂搅拌至生物分子引发剂溶解，之后加入光敏剂分子c，在有机催化剂体系下反应，反应完成后用去离子水透析除去有机溶剂与催化剂，冻干得到水溶性光敏剂生物分子引发剂。

33、(3)向反应管中加入水溶性光敏剂生物分子引发剂和抗菌药物d(例如环丙沙星)，并加入碱性水溶液搅拌至亲水性光敏剂引发剂、抗菌药物d(例如环丙沙星)溶解，之后加入苯丙氨酸酸酐单体，随着反应发生自组装体出现，得到纳米胶束；或向反应管中加入苯丙氨酸酸酐单体、抗菌药物d(例如环丙沙星)、碱性水溶液，搅拌均匀只溶解后加入水溶性光敏剂生物分子引发剂，进行反应，自组装行为出现，得到功能化纳米材料。

34、本发明还涉及保护利用上述方法制备的功能化纳米材料，具有良好的杀菌效果。

35、基于以上方案，优选地，将本发明的制备的功能化纳米材料在nir的作用下，具有更好的杀菌效果。

36、本发明具有如下优点：

37、通过nca-pisa在水相中合成了预期的胶束纳米粒子。通过对引发剂的功能化，引入了有光动力治疗(pdt)能力的光敏剂锌酞菁，使胶束纳米粒子在光照下产生更强的杀菌能力。而且，使光敏剂的吸收发生了红移，可以在nir-ⅰ的作用下，进行pdt。