酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、凝胶贴膏及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物、酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏及其制备方法。

背景技术：

1、酮咯酸氨丁三醇为酮咯酸的有机盐形式，是一种非甾体类的解热镇痛药物，并在体内可转化成酮咯酸，通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛、抗炎的作用，可用于缓解多种中至重度急性疼痛及术后疼痛。近年来由于其强烈的镇痛作用及有效的炎症抑制作用备受关注，已经有片剂、注射剂、滴眼剂、鼻腔喷雾剂、凝胶剂等剂型上市。将酮咯酸氨丁三醇制备成外用制剂可以避免口服给药的胃肠道副作用，同时外用制剂使用方便、可减少给药次数并延长镇痛时间。

2、酮咯酸氨丁三醇外用制剂目前仅有凝胶剂上市，已有透皮贴剂和凝胶贴膏的报道，凝胶剂使用不便、容易与衣物接触并被擦除；透皮贴剂透气性较差且药物含量较低；另有专利cn112999199a公开了一种酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏，其中凝胶基质中使用甘油和其他多元醇作为保湿剂，而酮咯酸氨丁三醇的羧基易与甘油或多元醇的羟基成酯产生酯化杂质x，且该反应在室温下也易发生，该酯化杂质量随着凝胶贴膏放置时间的延长而逐渐增长。但甘油和多元醇物质是贴膏剂的优良保湿剂，暂无其他种类的保湿剂可取代，因此该酯化杂质的限度根据杂质毒理研究结果，以及结合欧美日对外用杂质限度的控制进行拓宽。但酮咯酸氨丁三醇还极易氧化，在凝胶贴膏的制备和储存过程易氧化降解产生杂质b，导致杂质b超限，最终导致药物中有效成分的含量降低。杂质b的氧化降解示意图如下所述。

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4、另酮咯酸氨丁三醇易溶于水，对于水溶性药物来说，皮肤组织中的角质层是水溶性药物透皮吸收的一大障碍，因此提供一种稳定性和透皮效果均好的酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种含有酮咯酸氨丁三醇的凝胶贴膏及其制备方法，以用于解决酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏中有效成分氧化降解致使有关物质增加、含量降低、透皮效果差的问题。

2、一方面，本发明提供了一种酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物，所述酮咯酸凝胶贴膏组合物以质量份计包括如下组分：

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4、所述抗氧剂选自二丁基羟基甲苯和亚硫酸钠。

5、在一些实施方式中，所述二丁基羟基甲苯和亚硫酸钠的质量比为15:1--1:1。

6、在一些实施方式中，所述凝胶基质材料包括聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、阿拉伯胶、卡波姆任意一种或至少两种的组合；

7、优选地，所述凝胶基质材料包括聚丙烯酸钠部分中和物和/或聚乙烯醇。

8、在一些实施方式中，所述保湿剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、果糖、山梨醇、木糖醇、尿素任意一种或至少两种的组合；

9、优选地，所述保湿剂包括甘油。

10、在一些实施方式中，所述交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝三氯化铝、柠檬酸铝、合成硅酸铝、谷氨酸铝、硫酸铝钾、氢氧化钙、氯化钙任意一种或至少两种的组合；

11、优选地，所述交联剂为甘羟铝。

12、在一些实施方式中，所述透皮促渗剂选自l-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通任意一种或至少两种的组合。

13、在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合还包括表面活性剂，所述表面活性剂的质量份≤3份，所述表面活性剂选自聚山梨酯类和/或司盘类。

14、在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合物还包括增黏剂，所述增黏剂的质量份≤25份，

15、优选地，所述增黏剂包括、丙烯酸接枝淀粉300、明胶、聚维酮、卡波姆、聚丙烯酸溶液、聚乙烯醇、明胶任意一种或至少两种的组合；

16、优选地，所述增黏剂包括丙烯酸接枝淀粉300、明胶、聚丙烯酸溶液任意一种或至少两种的组合。

17、在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合还包括ph调节剂，所述ph调节剂的质量份≤3份，

18、优选地，所述ph调节剂为有机酸和/或无机酸；

19、优选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸中的任意一种或至少两种的组合；

20、优选地，所述无机酸包括磷酸和/或盐酸；

21、优选地，所述ph调节剂包括l-酒石酸。

22、在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合还包括交联调节剂，所述交联调节剂的质量份≤3份，

23、优选地，所述交联调节剂包括酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、依地酸盐、葡萄糖酸的盐中的任意一种或至少两种的组合，所述盐是钾盐、钠盐、钙盐中的任意一种或至少两种的组合；

24、优选地，所述交联调节剂为依地酸二钠。

25、在一些实施方式中，所述凝胶贴膏组合还包括填充剂，所述填充剂的质量份≤11份，

26、优选地，所述填充剂包括高岭土、二氧化钛、滑石粉、碳酸钙、氧化锌、膨润土、皂土、微粉硅胶、轻质无水硅酸等任意一种或至少两种的组合；

27、优选地，所述填充剂包括高岭土、二氧化钛。

28、在一些实施方式中，本发明更具体的提供了一种凝胶贴膏组合物以质量份计包括如下组分：

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30、优选地，所述凝胶贴膏组合物以质量份计包括如下组分：

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33、第二方面，本发明提供了一种制备酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物的方法，包括以下步骤:

34、(1)将脂溶性抗氧剂和透皮促渗剂进行混合溶解后加入处方量的保湿剂中得到第一混合物，然后将第一混合物与凝胶基质材料进行第二混合，并搅拌拌均匀作为a相；

35、优选地，所述第一混合的物料还包括表面活性剂；所述第二混合的物料还包括交联剂、填充剂、交联调节剂、第一增黏剂中的任意一种或至少两种的组合；

36、(2)取水溶性抗氧剂加至纯化水中，搅拌使其溶解，作为b相；

37、优选地，加入的物料还包括ph调节剂和/或第二增黏剂；

38、(3)另取适量纯化水，加入酮咯酸氨丁三醇使其溶解，作为c相；

39、(4)将b相与a相混合均匀后缓慢加入c相，搅拌均匀得到均匀的凝胶贴

40、膏组合物；

41、优选地，搅拌均匀后可加入第三增黏剂继续搅拌直至得到均匀的凝胶贴膏组合物。

42、第三方面，本发明提供了一种酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏，所述酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏包括依次设置的背衬层、药物贮存层和保护层，所述药物贮存层的制备原料包括本发明第一方面提供的酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物。

43、第四方面，本发明提供了一种所述酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏的方法，包括以无纺布作为背衬层，涂聚丙烯压纹膜作为保护层，将酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物涂布于背衬层上得到形成含药凝胶层，在所述含药凝胶层上复合保护层得到所述酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏。

44、本发明具有以下优势：

45、1、本发明所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏组合物通过加入二丁基羟基甲苯与亚硫酸钠的抗氧剂组合可以达到抑制酮咯酸氨丁三醇的的氧化降解的作用，降低了氧化杂质的含量；

46、2、本发明所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏的有关物质含量得到了有效控制，经高温和加速稳定性考察，除杂质x外的总杂可控制在1％以内，氧化杂质b控制在0.5％以内，降低了产品稳定性的潜在风险(有关物质主要包括氧化杂质b以及酮咯酸氨丁三醇与甘油酯化形成的杂质x)；

47、3、本发明所述的酮咯酸氨丁三醇凝胶贴膏具有较好的透皮效果，本发明意外发现通过表面活性剂与透皮促渗剂组合能够提高酮咯酸氨丁三醇的透皮效果，实现有效成分的快速和持续稳定释放。