黄芩苷或其衍生物在制备预防和/或治疗IgAN的药物中的应用

本发明涉及药学领域，尤其涉及黄芩苷或其衍生物在制备预防和/或治疗igan的药物中的应用。

背景技术：

1、igan(iga nephropathy)是指肾小球系膜区以iga或iga沉积为主的肾小球疾病，是目前世界范围类最常见的原发性肾小球疾病，也是终末期肾病的重要病因。igan的发病机制尚未明确，目前认为主要与异常糖基化的iga1形成与补体激活有关。异常糖基化iga1产生后可与体内异常的抗异常糖基化iga1抗体结合，同时与异常激活的补体系统共同形成免疫复合物沉积在肾小球及循环系统中，导致局部炎症和细胞增殖，最终导致肾脏的纤维化。igan起病隐匿，常表现为无症状性血尿，伴或不伴蛋白尿，部分病人表现为肾病综合征及不同程度的肾功能损害。据统计，15％-20％的igan患者将在10年内发展为终末期肾病，严重影响患者的肾脏功能、生活质量和预期寿命。目前对igan的治疗方法主要分为非免疫抑制治疗及免疫抑制治疗两种。非免疫抑制治疗的常用药物为acei/arb，用于控制血压及延缓肾功能进展；免疫抑制治疗包括糖皮质激素及免疫抑制剂(环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂等)。这些均为常见的治疗igan的药物，但是没有一个药物能真正地完全控制病情的发展，如acei/arb类药物，可以在一定程度上降低蛋白尿，但是在治疗原发病上作用有限；并且有些药物，如免疫抑制剂，具有严重的副作用——消化道出血、感染加重、凝血功能障碍和心血管事件等。因此亟待研发新型的治疗igan的药物。

2、天然药物是我国重要的宝藏，且由于其来源广泛、成分丰富、不良反应少，开发成新药易于人体接受的特点，越来越受到国内外研究学者的关注，并且多项关于中药方剂治疗igan的研究均取得了一定的临床疗效，如参芪地黄汤加味、加味当归补血汤和猪苓汤联合小蓟饮子等，均可以减少尿蛋白，改善肾脏功能。目前尝试从天然药物中寻找治疗igan的新颖、有效的活性药用物质已经成为研究的热点。

3、黄芩苷(baicalin)是从中药黄芩干燥根中提取获得的黄酮类化合物，常温下为淡黄色粉末，味苦。几乎不溶于水，难溶于甲醇、乙醇、丙酮，可溶于热乙酸。黄芩苷的化学结构式如式(i)所示：

4、

5、黄芩苷作为一种已知单体化合物，具有显著的生物活性。其具有抑菌、抗炎、抗变态反应及解痉作用，并且具有较强的抗癌反应等生理效能，在临床的应用已占有重要的地位。药理学研究表明，黄芩苷对正常上皮细胞、外周血细胞和骨髓细胞几乎没有毒性，通过减弱nf-κb的活性，抑制炎性细胞因子和趋化因子的表达来清除活性氧，在糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病、类风湿关节炎和痛风、神经退行性疾病及肝肾疾病中均发挥了重要的抗氧化和抗炎的作用。至今，黄芩苷作为一种单体化合物在制备治疗igan药物中的应用还未见研究报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了黄芩苷或其衍生物在制备预防和/或治疗igan的药物中的应用。本发明发现黄芩苷能明显改善igan导致的蛋白尿，减轻炎症反应，从而起到保护肾功能的作用，且无临床常用药的严重缺点，表明黄芩苷具有强效低毒治疗igan的作用。因此，黄芩苷可用于制备用于预防和/或治疗igan的药物。本发明为igan的预防和/或治疗提供了新的药物来源。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了黄芩苷或其衍生物在制备预防和/或治疗igan的药物中的应用。

4、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷的化学式如式(i)所示；

5、

6、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述衍生物包括：所述黄芩苷的药物组合、几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的一种或多种。

7、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物减少尿红细胞和/或尿蛋白。

8、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物改善肾功能。

9、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物降低血肌酐、尿素氮和/或胱抑素c中的一种或多种的水平。

10、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物减少肾小球系膜区的细胞增殖和/或系膜基质增殖。

11、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物减少肾小球系膜区iga的沉积。

12、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷或其衍生物的给予剂量为：25～100mg/kg。

13、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述药物包括药学上可接受的一种或多种惰性的、无毒的赋形剂。

14、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述赋形剂包括载体、溶剂、乳化剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、稳定剂、着色剂或香料中的一种或多种。

15、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述药物包括片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、冻干物、颗粒剂、软膏剂或针剂中的一种或多种。

16、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述黄芩苷、或其几何异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为唯一活性成分。

17、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述治疗igan药物组合物可通过纯度98％(质量百分数)以上的黄芩苷添加通用的药用辅助成分，制成片剂、胶囊剂、冲剂、滴剂、冻干物、颗粒剂、软膏剂或针剂。

18、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述胶囊剂的制备方法包括以下步骤：取黄芩苷单体化合物20g，加入药用淀粉280g，二者充分混合，制成1000粒胶囊，每粒重0.3g，含黄芩苷20mg。

19、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述片剂的制备方法包括以下步骤：取黄芩苷单体化合物100g，加入药用淀粉200g，二者充分混合，制成1000片，每片重0.3g，含黄芩苷100mg。

20、在本发明的一些实施方案中，上述应用中，所述冲剂的制备方法包括以下步骤：取黄芩苷单体化合物20g，加入1,2-丙二醇100ml，充分溶解，加灭菌注射用水稀释至1000ml，混匀后分装到1000支安瓶中，每支lml，含黄芩苷20mg。

21、根据本发明的药物组合物可以全身和/或局部地起作用，为此，可以以合适的方式，例如通过口、肠胃外、肺或者鼻的途径服用，根据本发明的组合物可以适合于这些给药途径的服用形式服用。

22、适于口服的是根据现有技术水平起作用和迅速地和/或以改进方式释放本发明的药物组合物的给药形式，并且包含以结晶和/或无定形的和/或溶解形式，例如片剂(无涂层或有涂层的片剂，其例如具有抵制胃液或者延迟溶解或不溶解的涂层，根据本发明的组合物释放)，在口中迅速破碎的片剂，或膜片，膜/冻干物，胶囊(例如硬或软胶囊)，糖衣片，颗粒，小丸，粉末，乳剂，悬浮液，烟雾剂或者溶液的根据本发明的药物组合物。

23、肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内或者关节内)或者同时包括吸收(例如肌肉内，皮下，皮内，经皮或者腹膜内)进行。适合于肠胃外投药法的合适的服用形式主要包括用于注射和注入以溶液，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉末形式的制剂。

24、适合于另一个给药途径的是例如用于吸入的药物形式，例如粉末吸入剂或者雾化器，或者可以用经鼻的药物形式，录入滴剂，溶液或者喷雾剂。

25、根据本发明的药物组合物可以转化为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂特别地包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇，淀粉)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，油酸聚氧失水山梨糖醇酯，丙二醇)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)和掩盖性香料和气味。

26、黄芩苷有效的剂量可以根据给药方式、病人的年龄体重、病情严重程度以及其它相关的因素而改变，口服给药时推荐剂量为20-80mg/次，每日2-3次；肠胃外给药推荐剂量为10-40mg/次，每日1次。

27、本发明利用牛血清白蛋白(bsa)口服+四氯化碳(ccl4)和蓖麻油皮下注射+脂多糖(lps)尾静脉注射复合诱导法建立igan大鼠模型，首次选用黄芩苷作为治疗药物，研究其对igan大鼠血清、尿液相关肾功能指标及肾组织病理学改变的影响，观察黄芩苷对igan大鼠动物模型的防治作用，从而为黄芩苷防治igan提供实验依据。

28、本发明的有益效果包括：

29、(1)本发明提供了黄芩苷具有治疗igan的用途：能够显著减少尿红细胞、尿蛋白；改善肾功能，如降低血肌酐、尿素氮及胱抑素c的水平；缓解肾组织病理损伤，减少肾小球系膜区iga的沉积，起到标本兼治的作用，克服现有技术如acei/arb类药物的缺陷。

30、(2)本发明提供的黄芩苷具有高效治疗igan的用途，具有潜在的重大经济效益：目前igan仍为全球最常见的肾小球疾病，其中亚洲国家的发病率最高。因此，igan的治疗药市场巨大。黄芩苷或其药学上可接受的载体制备的制剂具有治疗igan药物的应用前景，按照国家创新药物审批办法开发研制，有望成为具有我国独立自主知识产权的国家1类高效低毒治疗igan新药，产业化前景明确。