一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、干眼症也称角结膜干燥症，是眼科最常见的眼表疾病之一，指泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和（或）眼表组织病变特征的一组综合原因引起的干眼综合征。干眼症的临床表现为眼干涩、异物感、视物模糊、视力波动及视疲劳等，如得不到及时有效的治疗，将严重影响病人的生活和工作质量，甚至导致角膜溃疡，直至失明。干眼症的发病机制十分复杂，目前尚未完全明了。干眼症的发病机制目前认为主要与免疫相关性炎症、细胞凋亡、性激素功能失调、神经调节功能异常有关。有学者根据维持稳定泪膜的要素把干眼症分为蒸发过强型、水样液缺乏型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型和混合型五类。

2、干眼病的治疗手段有很多，主要分为现代医学治疗和中医治疗。其中现代医学治疗又分为非药物治疗、药物治疗和手术治疗。非药物治疗主要是改善通过放松眼部、热敷和清洁以及佩戴眼罩来改善眼部情况。药物治疗包括针对水样液缺乏型的人工泪液滴眼液，治疗干眼病的主要药物有针对眼表面免疫反应和炎症发病因素免疫抑制剂环孢素a以及抑制炎症反应的糖皮质激素和促进泪液分泌的新斯的明和毛果芸香碱等。中医非药物治疗方法有脉冲按摩仪、电针治疗和针刺法等，针对不同的穴位进行治疗，能够取得良好的治疗效果；中医药物治疗包括中药提取物黄精多糖滴眼液和中药丸剂杞菊地黄丸等。

3、非药物治疗不能很好的缓解干眼病，并有可能引起眼部不适，对于中、重度干眼病没有显著疗效。药物治疗所用的人工泪液和环孢素制备复杂且费用昂贵，而且只能针对单一的发病机制引起的干眼症类型，中医治疗还没有大规模普及，有明确适应症治疗的药物少，虽然疗效持久但是使用率不高。

4、中国专利cn114106011a公开了一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用，并具体公开了所述青蒿素前体药物的结构式、制备方法以及溶解度和眼部药代试验。药代试验结果表明在眼组织中能够检测到青蒿素，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，高于青蒿琥酯和青蒿素，为优良的青蒿素前体药物，式i化合物szy1905-p19，在眼组织中的药物吸收良好，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于眼组织疾病的治疗。眼组织疾病有很多种，cn114106011a中并没有所述青蒿素前体药物可以治疗干眼症的技术启示。此外，该专利中只使用了青蒿素的前体药物单一有效成分作为药剂，对于刺激性和穿透性也没有试验结果论证。因此目前亟需一种对于治疗中、重度干眼病安全且疗效显著、稳定性高、刺激性低、穿透性强的滴眼液。

技术实现思路

1、针对现有技术中的缺陷，本发明提出了一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法。青蒿素前体药物具有明显的抗干眼症作用，对免疫因素引起的干眼症、急性免疫性炎症引起的泪膜稳定性降低引起的干眼症、泪液蒸发增强（泪膜表面张力降低和泪液脂质层成份减少）引起的干眼症、高渗溶液引起的干眼症均具有明显的改善作用。

2、本发明提供一种包含青蒿素前体药物的滴眼液，包括以下组分：

3、青蒿素前体药物0.05~1.5重量份，助悬剂0.5~1.0重量份，等渗剂0.5~1.5重量份，抑菌剂0.001~0.01重量份，缓冲剂0.05~18重量份，青蒿琥酯0.5~2重量份，壳聚糖0.5~4重量份，注射用水补足100重量份；所述滴眼液的ph为5.0-7.0。

4、进一步的，所述青蒿素前体药物为0.05重量份。

5、进一步的，所述滴眼液的ph为6.0。

6、进一步的，所述助悬剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、黄原胶中的任意一种或多种。

7、进一步的，所述等渗剂为氯化钠、甘油、葡萄糖、硼酸中的任意一种或多种。

8、进一步的，所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯中的任意一种或多种。

9、进一步的，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、氨基酸中的任意一种。所述磷酸盐缓冲液包含一种或多种，包含缓冲对，如磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠；所述硼酸盐缓冲液包含一种或多种，包含缓冲对，如硼酸和硼砂；柠檬酸盐缓冲液包含一种或多种，包含缓冲对，如枸橼酸和磷酸氢二钠。

10、本发明还提供所述的滴眼液的制备方法，包括如下步骤：

11、s1：用60重量份60±10℃的注射用水，搅拌溶解助悬剂；用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌，得溶液i；

12、s2：用20重量份的注射用水溶解等渗剂、抑菌剂、青蒿琥酯、壳聚糖和缓冲剂，用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌，得溶液ii；

13、s3：将无菌的青蒿素前体药物加入溶液i中，合并溶液i与ii，用高剪切乳化机以10000 r/min的速度，分散3~5 min，得溶液iii；

14、s4：将溶液iii经高压均质机以200±50 bar的压力均质处理一遍，收集药液，并用注射用水冲洗高压均质机管路，收集冲洗液，与药液合并，得溶液iv；

15、s5：用注射用水将溶液iv定容到100重量份；

16、s6：检测制备的滴眼液的青蒿素前体药物含量、渗透压、ph值，在无菌环境中分装。

17、本发明还提供青蒿素前体药物作为唯一活性成分在制备治疗中、重度干眼病药物中的应用。

18、进一步的，所述干眼病包括免疫性干眼病、泪膜稳定性降低干眼病、泪液蒸发过快干眼病和高渗性干眼病。

19、综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：

20、1、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对小鼠干燥综合症模型具有明显的改善作用，其改善作用体现为增强泪膜稳定性、减缓动物眼睑结膜结构紊乱程度，对泪液分泌量和杯细胞减少程度未见明显的改善作用。

21、2、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对卵清白蛋白诱发豚鼠干眼症模型具有明显的改善作用，其改善作用体现为增强泪膜稳定性、增加泪液分泌量、减轻眼部水肿、减轻结膜下血管扩张充血，水肿和炎细胞浸润程度。

22、3、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤致兔干眼症模型具有明显的改善作用，其改善作用体现为增强泪膜稳定性、改善结膜紊乱结构和杯状细胞，对泪液分泌量和结膜下水肿未见改善作用。

23、4、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对睑板腺闭合致兔干眼症模型具有明显的改善作用，其改善作用体现为增强泪膜稳定性，对眼睑睑板腺结构紊乱、炎细胞浸润也有轻微的减缓作用，但对泪液分泌量未见改善作用。

24、5、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型具有明显的改善作用，其改善作用体现为增强泪膜稳定性、促进杯状细胞的恢复，对泪液分泌量也具有明显促进恢复的趋势。

25、6、根据本发明研究结果可知，青蒿素前体药物滴眼液具有明显的抗干眼症作用，对免疫因素引起的干眼症、急性免疫性炎症引起的泪膜稳定性降低引起的干眼症、泪液蒸发增强（泪膜表面张力降低和泪液脂质层成份减少）引起的干眼症、高渗溶液引起的干眼症均具有明显的改善作用，改善作用体现为延长泪膜破裂时间，对部分模型也具有增加泪液分泌的作用。本发明的结果表明青蒿素前体药物滴眼液对免疫型干眼症、泪膜稳定性降低和泪液蒸发加快型干眼症模型和干眼症高渗状态将会有较好的临床疗效，能够有效的延长泪膜破裂时间，部分模型还可增加泪液分泌量、抑制杯状细胞的减少。

26、7、本发明的青蒿素前体药物滴眼液稳定性高，药效显著。

27、8、本发明的青蒿素前体药物滴眼液能够提高青蒿素前体药物的眼部穿透性。