一种西格列汀片及其制备方法与流程

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种西格列汀片及其制备方法。

背景技术：

1、在制备西格列汀片的过程中，流动性是需要考虑的重要因素。为了改善原料药的对制剂流动性的影响，申请号2023103838804的发明专利记载开发了粒径更大的西格列汀原料药。然而粒径更大的原料药虽然使得制剂具有了较好的流动性，但对混合均匀度却提出了挑战。《box-behnken 效应面法优化磷酸西格列汀片处方设计》（药学与临床研究，2017.5，403-406）中记载的数据也表明，粒径越大的原料药，混合均匀度越小。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种西格列汀片，所述西格列汀片包括：

2、磷酸西格列汀一水合物 28-37wt%

3、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 52-63wt%

4、交联羧甲基纤维素钠 1.8-2.3wt%

5、润滑剂 3.5-4.5wt%

6、包衣粉 3.5-4.5wt%。

7、作为一种优选的实施方式，所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物在西格列汀片中的重量百分比为53.01-55.71wt%或61.01-62.31wt%。

8、优选的，所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物在西格列汀片中的重量百分比为53.04-55.67wt%或61.31-62.31wt%。可列举的，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物在西格列汀片中的重量百分比为53.04wt%，55.66wt%或62wt%。

9、作为一种优选的实施方式，包衣粉和润滑剂的重量比为1：1。

10、现阶段，为了在生产过程中有利于促进颗粒流动和减小分离，国内外市场上的西格列汀片处方通常使用微晶纤维素和磷酸氢钙（无水、未研磨）来作为填充剂。为了降低生产成本，发明人使用了微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物，意外发现，当微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物在西格列汀片中的重量百分比为53.04-55.67wt%或61.31-62.31wt%，且包衣粉和润滑剂的重量比为1：1时，其对于溶出速度有一定的影响，并且使得西格列汀片压片后具有较好的松密度，尤其是堆密度和振实密度。

11、作为一种优选的实施方式，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：（11.8-17.3）。

12、可列举的，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：11.86，1：11.87，1：11.89，1：12.71，1：13.22，1：13.23，1：17.17。

13、片芯使用包衣粉进行包衣的作用是为了对片剂进行保护隔离，能够防潮，避免片剂在储存过程中接触过量水分而降解，影响片芯药效。通过大量的思考和实验，申请人发现，在使用微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物来代替分别加入微晶纤维素和无水磷酸氢钙的前提下，当控制包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：（11.8-17.3）时，克服了粒径大的原料药导致混合均匀度小的技术阻力，并且还使得制备得到的西格列汀片的混合均匀度显著提高。为此，发明人猜测，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物具有磷酸氢钙附着在表面的类柱状的纤维交联结构，hpmc基的包衣粉对其上的磷酸氢钙也有一定的吸附作用，从而使得所获得西格列汀片最终仍具有优异的混合均匀度。上述作用尤其是在微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的平均粒径为80-135μm，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物中无水磷酸氢钙的含量为19-30wt%时更为显著。

14、本发明中包衣粉为欧巴代，为hpmc基薄膜包衣粉，购自卡乐康。

15、作为一种优选的实施方式，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的平均粒径为80-135μm，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物中无水磷酸氢钙的含量为19-30wt%。

16、本发明中，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物购自东辰制药，型号top935，平均粒径为85-125μm，微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物中无水磷酸氢钙的含量为20.5-29.5wt%。

17、作为一种优选的实施方式，所述磷酸西格列汀一水合物为柱状结晶，d(50)为112-115μm，d(90)为330-350μm；休止角为36-40°。

18、本发明中，磷酸西格列汀一水合物为自制，具体制备方法在申请号2023103838804的发明专利中已公开。

19、作为一种优选的实施方式，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙中的任意两种。

20、作为一种优选的实施方式，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的重量比为1：3。

21、本发明第二方面提供了一种西格列汀片的制备方法，制备方法包括：（1）预混：磷酸西格列汀、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠加入混合机中，20rpm，混合15min，得到混合物a；（2）干法制粒：将混合物a装入干法制粒机中制粒，得混合物b；（3）总混：混合物b和硬脂酸镁加入混料机中混合，20rpm，混合15min，得到混合物c；（4）压片：混合物c放入旋转式压片机内进行压片，得混合物d；（5）包衣粉预制成包衣液后，将混合物d和包衣液放入包衣锅中进行包衣。

22、优选的，在步骤（2）干法制粒时，干法制粒机的进料转速6-8rpm，压轮转速4-6rpm，压轮间隙0.8-1.5mm，油压为20-30bar。

23、进一步优选的，在步骤（2）干法制粒时，干法制粒机的进料转速7.5rpm，压轮转速5.0rpm，压轮间隙1.0mm，油压为30bar。

24、作为一种优选的实施方式，步骤（5）中包衣液的具体预制方法为：包衣粉加入水中，使得包衣粉在水中的含量为12.5wt%。

25、优选的，步骤（5）中，包衣液的重量是混合物d的3%。

26、有益效果：通过对西格列汀片处方的研究，得到了一种混合均匀度高的西格列汀片。所得的西格列汀片还具有良好的溶出速度和松密度，使得西格列汀片具有稳定良好的形状和机械强度。通过配合干法制粒的条件参数，有利于获得质量更为稳定的西格列汀片。

27、实施方式

28、实施例

29、实施例1

30、本例提供了一种西格列汀片，所述西格列汀片包括：

31、磷酸西格列汀一水合物 35.81wt%

32、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 53.04wt%

33、交联羧甲基纤维素钠 2.23wt%

34、润滑剂 4.46wt%

35、包衣粉 4.46wt%。

36、磷酸西格列汀一水合物为自制；微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物购自东辰制药，型号top935，平均粒径为85-125μm，微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物中无水磷酸氢钙的含量为20.5-29.5wt%；包衣粉为欧巴代，为hpmc基薄膜包衣粉，购自卡乐康。

37、包衣粉和润滑剂的重量比为1：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：11.89，润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的重量比为1：3。

38、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，制备方法包括：（1）预混：磷酸西格列汀、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠加入混合机中，20rpm，混合15min，得到混合物a；（2）干法制粒：将混合物a装入干法制粒机中制粒，得混合物b；（3）总混：混合物b和硬脂酸镁加入混料机中混合，20rpm，混合15min，得到混合物c；（4）压片：混合物c放入旋转式压片机内进行压片，得混合物d；（5）包衣粉预制成包衣液后，将混合物d和包衣液放入包衣锅中进行包衣。

39、在步骤（2）干法制粒时，干法制粒机的进料转速7.5rpm，压轮转速5.0rpm，压轮间隙1.0mm，油压为30bar。

40、步骤（5）中包衣液的具体预制方法为：包衣粉加入水中，使得包衣粉在水中的含量为12.5wt%。

41、步骤（5）中，包衣液的重量是混合物d的3%。

42、实施例2

43、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，所述西格列汀片包括：

44、磷酸西格列汀一水合物 33.81wt%

45、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 55.66wt%

46、交联羧甲基纤维素钠 2.11wt%

47、润滑剂 4.21wt%

48、包衣粉 4.21wt%。

49、包衣粉和润滑剂的重量比为1：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：13.22。

50、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1相同。

51、实施例3

52、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，所述西格列汀片包括：

53、磷酸西格列汀一水合物 28.98wt%

54、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 62.00wt%

55、交联羧甲基纤维素钠 1.8wt%

56、润滑剂 3.61wt%

57、包衣粉 3.61wt%。

58、包衣粉和润滑剂的重量比为1：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：17.17。

59、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1相同。

60、实施例4

61、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，所述西格列汀片包括：

62、磷酸西格列汀一水合物 30.98wt%

63、微晶纤维素 29.75wt%

64、无水磷酸氢钙 29.75wt%

65、交联羧甲基纤维素钠 1.9wt%

66、润滑剂 3.81wt%

67、包衣粉 3.81wt%。

68、包衣粉和润滑剂的重量比为1：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙重量和的重量比为1：15.62。

69、微晶纤维素购自湖州市菱湖新望化学有限公司，型号ph-101。

70、无水磷酸氢钙购自湖州市菱湖新望化学有限公司，型号xa-12。

71、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1不同的是，步骤（1）预混：磷酸西格列汀、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠加入混合机中，20rpm，混合15min，得到混合物a。

72、实施例5

73、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，所述西格列汀片包括：

74、磷酸西格列汀一水合物 36.31wt%

75、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 54.20wt%

76、交联羧甲基纤维素钠 2.11wt%

77、润滑剂 3.28wt%

78、包衣粉 4.1wt%。

79、包衣粉和润滑剂的重量比为1.25：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：13.22。

80、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1相同。

81、实施例6

82、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，所述西格列汀片包括：

83、磷酸西格列汀一水合物 36.81wt%

84、微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物 52.2wt%

85、交联羧甲基纤维素钠 1.99wt%

86、润滑剂 4.5wt%

87、包衣粉 4.5wt%。

88、包衣粉和润滑剂的重量比为1：1，包衣粉和微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物的重量比为1：11.6。

89、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1相同。

90、实施例7

91、本例提供了一种西格列汀片，与实施例1不同的是，微晶纤维素无水磷酸氢钙共混物购自东辰制药，型号top435，平均粒径为35-80μm，微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物中无水磷酸氢钙的含量为20.5-29.5wt%。

92、本例还提供了一种西格列汀片的制备方法，与实施例1相同。

93、性能测试

94、1、松密度和流动性测试：按照《中国药典》2020版测试实施例1-7得到的西格列汀片的堆密度，振实密度和休止角，以此来反映样品松密度和流动性，结果如表1：

95、表1

96、 实施例 堆密度（g/ml） 振实密度（g/ml） 休止角（°） 实施例1 0.45 0.54 33.4 实施例2 0.44 0.53 33.4 实施例3 0.45 0.53 32.3 实施例4 0.51 0.58 33.5 实施例5 0.45 0.54 34.2 实施例6 0.49 0.55 33.9 实施例7 0.48 0.56 34.1

97、一般来说，当颗粒样品的粒度分布很宽时，堆密度（或振实密度）容易产生差异，继而导致组分剂量的差异。实施例1-3中，堆密度之间的差异较小，振实密度之间的差异小，说明其粒度分布较窄，颗粒更为均匀。与实施例1-3相比，实施例4的堆密度明显增高，基于此，对实施例4进行共五次平行实验，得到的西格列汀片的堆密度分别为0.51g/ml，0.53g/ml，0.45g/ml，0.45g/ml，0.56g/ml，发现上述五次平行实验得到的样品堆密度差异大，说明了实施例4得到的西格列汀片的颗粒样品的粒度分布很宽，会导致组分剂量的差异。

98、除此之外，实施例5-7得到的西格列汀片的休止角明显大于实施例1-4，说明实施例5-7得到的西格列汀片的流动性较差。

99、2、混合均匀度测试：对实施例1-3和实施例5-7得到的西格列汀片，每批次样品分别选择5个取样点，以测试取样点中西格列汀的含量，并计算西格列汀含量的rsd值，以此来反映西格列汀片的混合均匀度，rsd值越小，说明混合均匀度越高。结果如表2：

100、表2

101、 取样点 实施例1 实施例2 实施例3 实施例5 实施例6 实施例7 1 25.2% 25.3% 25.1% 24.7% 25.5% 24.6% 2 24.9% 25.2% 24.9% 25.2% 24.3% 25.4% 3 24.6% 24.8% 24.8% 25.4% 25.7% 24.3% 4 24.6% 24.9% 24.7% 24.7% 24.6% 25.2% 5 24.7% 25.1% 24.7% 24.4% 24.9% 24.5% rsd（%） 1.03 0.83 0.67 1.64 2.37 1.91

102、3、溶出度测试：按照《中国药典》2020版测试实施例1-4得到的西格列汀片在水中的溶出度，结果如表3：

103、表3

104、

105、可见相比于实施例4，实施例1-3在水中15分钟之后的溶解速度均有提高。