一种喷沙西林氢碘酸盐混悬注射液及其制备方法与流程

本发明属于兽药，特别涉及一种喷沙西林氢碘酸盐混悬注射液及其制备方法。

背景技术：

1、喷沙西林(penethacillin)是一种新型青霉素类抗生素药物，主要治疗奶牛的乳房炎，对比传统的抗生素类药物或化学药物，喷沙西林比其他同类产品相比较，具有毒副作用少，疗效显著和低残留等很多优点，是一种动物专用的抗生素药物。喷沙西林在国外已被广泛地使用并获得良好的疗效。

2、pnt是前药，通过水解从其释放苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。该化合物的抗微生物活性仅与苄基青霉素相关。肌内给药后，氢碘酸喷沙西林从注射部位吸收，并在进入血液后通过水解部分解离成苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。在血液ph(7.2)下，建立平衡，其中91. 8%的活性药物以其水解形式(苄基青霉素)存在，其余为喷沙西林。该平衡由苄基青霉素和二乙基氨基乙醇的再缔合保持。在注射后3.76小时迅速达到峰值血清水平(测量为解离的青霉素g)。

3、当前市面上出售的用于肌内(im)或皮下(sc)注射的喷沙西林产品为在使用时用无菌水复原成溶液或悬浮液的粉末的形式(例如英国boehringer ingelheim（产品名为mamyz）和德国拜耳（产品名为penethaject"m）)。使用者将粉末复原成液体形式，例如通过从一个小瓶抽出无菌水性媒介物，将液体分配到含有粉末的另一个小瓶中并混合，直到形成溶液或均质悬浮液，注射后在注射部位迅速溶解并因此被快速吸收。

4、由于喷沙西林遇水极不稳定，而溶液或均质悬浮液制剂必须质量稳定，遇水能迅速溶解或混悬。市售产品均存在复溶慢，高温下存储存时：变色结块、主药分解、复溶慢和分散效果不好等问题，且市售产品配制后，放置一段时间后，杂质升高明显。

技术实现思路

1、本发明实施例提供了一种喷沙西林氢碘酸盐混悬注射液及其制备方法，本发明提供的喷沙西林氢碘酸盐注射液制备方法的不仅能缩短生产工艺周），收率达到95%以上，降低了成本,而且提高产品复溶速度，复溶混悬液质量稳定，产品在60℃10天和40℃加速6个月后产品后质量稳定，各项指标不受影响。所述方案如下：

2、一方面，本发明实施例提供了一种喷沙西林氢碘酸盐混悬注射液，包括喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉和稀释剂。其中，稀释剂包括注射用水和抑菌剂；喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉由喷沙西林氢碘酸盐原料药、乳化剂或分散剂、润湿剂和ph调节剂制成。

3、其中，喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉制备方法为：

4、(1)在注射用水中加入乳化剂或分散剂，升温至75℃以上，搅拌使乳化剂或分散剂全部溶解，均质，冷却，加入ph调节剂控制ph值大于5.6，得到乳化剂脂溶液。

5、(2)在注射用水中加入润湿剂，搅拌使润湿剂全部溶解，加入喷沙西林氢碘酸盐原料药，继续搅拌使喷沙西林氢碘酸盐原料药全部润湿，再倒入步骤(1)制备的乳化剂脂溶液中，均质，加入ph调节剂控制ph值为6.0±0.2。

6、(3)于25℃±5℃，搅拌使步骤(2)得到的溶液混悬，再喷雾干燥得到喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉。

7、在本专利中，喷沙西林氢碘酸盐遇水不稳定，应先将乳化剂乳化好，再将原料药充分润湿后加入均质，否则一起混合原料药成块状导致无法均质，乳化剂无法乳化，进而无法进行喷粉干燥。

8、其中，本发明实施例中的喷沙西林氢碘酸盐原料药与稀释剂的质量体积比为265-275mg/ml，喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉中喷沙西林氢碘酸盐原料药的质量含量大于等于98%。

9、具体地，喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉包括以下重量份的成分：喷沙西林氢碘酸盐原料药800-815份、乳化剂或分散剂3-7份和润湿剂0.5-4份。其中，乳化剂或分散剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或胆固醇等，润湿剂选自泊洛沙姆188、吐温20或吐温80等，ph调节剂选自磷酸氢二钠、氢氧化钠或枸橼酸钠等。

10、具体地，稀释剂包括以下重量份的成分：注射用水1000份和抑菌剂0.5-2.5份。其中，抑菌剂选自苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯钠或对羟基苯甲酸丙酯钠等。

11、优选地，乳化剂或分散剂选自蛋黄卵磷脂，润湿剂选自吐温80，ph调节剂选自枸橼酸钠，抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯钠。

12、更优选地，喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉包括以下重量份的成分：喷沙西林氢碘酸盐原料药403.5份、蛋黄卵磷脂1份和吐温80 2.5份。其中，ph调节剂选自枸橼酸钠。稀释剂包括以下重量份的成分：注射用水1000份和对羟基苯甲酸甲酯钠1.5份。其中，喷沙西林氢碘酸盐原料药与稀释剂的质量体积比为269mg/ml。

13、另一方面，本发明实施例还提供了前述喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉的制备方法，所述方法包括：

14、s101：在注射用水中加入乳化剂或分散剂，升温至75℃以上，搅拌使乳化剂或分散剂全部溶解，均质，冷却至25℃±5℃，加入ph调节剂控制ph值大于5.6，得到乳化剂脂溶液。

15、s102：在注射用水中加入润湿剂，搅拌使润湿剂全部溶解，加入喷沙西林氢碘酸盐原料药，继续搅拌使喷沙西林氢碘酸盐原料药全部润湿，再倒入步骤s101制备的乳化剂脂溶液中，均质，加入ph调节剂控制ph值为6.0±0.2。

16、s103：于25℃±5℃，搅拌使步骤s102得到的溶液混悬，再喷雾干燥得到喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉。

17、具体地，在步骤s101中，均质过程为：以5000-8500次/分钟转速进行均质；在步骤s102中，均质过程为：先以5000-8500次/分钟转速均质8-12分钟，再以1.0-1.3万次/分钟转速均质25分钟以上。

18、具体地，该方法包括：

19、s101：在600-1000份注射用水中加入3-7份乳化剂或分散剂，升温至75℃以上，5000-8500次/分钟转速进行均质，冷却至25℃±5℃，加入ph调节剂控制ph值大于5.6，得到乳化剂脂溶液。

20、s102：在150-800份注射用水中加入0.5-4份润湿剂，搅拌，加入800-815份喷沙西林氢碘酸盐原料药，继续搅拌，再倒入步骤s101制备的乳化剂脂溶液中，先5000-8500次/分钟转速均质8-12分钟，再1.0-1.3万次/分钟转速均质25分钟以上，加入ph调节剂控制ph值为6.0±0.2。

21、s103：于25℃±5℃，搅拌使步骤s102得到的溶液混悬，再喷雾干燥得到喷沙西林氢碘酸盐混悬干粉。

22、另一方面，本发明实施例还提供了前述稀释剂的制备方法，所述方法包括：

23、s201：将注射用水升温至75±5℃，加入抑菌剂，搅拌使抑菌剂全部溶解，保温，降温至25±2℃。

24、s202：定容，搅拌均匀，依次用0.45μm和0.22μm滤芯进行过滤。

25、s203：分装和灭菌得到稀释剂，灭菌过程为：120℃及以上灭菌15-30分钟。

26、本专利具有如下有益效果：

27、(1)采用喷雾干燥的方式制备，而不采用现有技术中的冻干方式，能缩短生产工艺周期，收率达到95%以上，降低了成本；

28、(2)产品复溶速度快，复溶时间小于等于8s，而市售产品的复溶时间为1分12秒，为市售产品的1/9;

29、(3)复溶混悬液质量稳定，配制8小时后，杂质含量为1.08%，而市售产品的杂质含量为2.05%，为市售产品的1/2；

30、(4)产品在60℃10天和40℃加速6个月后产品后质量稳定，各项指标不受影响；而市售产品在60℃10天条件下，存在变色结块，主药分解，复溶时间、分散性和粒度均不合格；

31、(5)产品达到与市售产品差不多的生物利用度，且奶牛体中的吸收速率明显优于市售产品。