一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物及其用途的制作方法

本发明涉及烟酰胺与双嘧达莫的药物组合物，及其用于预防和/或治疗胃肠道疾病的制药用途。

背景技术：

1、胃肠道疾病，例如结肠炎，炎症性肠病，未分化(也称为未定型)结肠炎（undifferentiated colitis）、克罗恩病（crohn’s disease，下文有时简称为cd）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，下文有时简称为uc）的发病率在世界范围内逐年上升，在中国也属于临床常见疾病。胃肠道疾病导致急性发作以及持续的慢性亚临床炎症反应或者疾病的反复发作，严重影响广大患者，尤其是儿童患者的身体健康和生长发育，给家庭和社会也带来了巨大的经济负担。

2、胃肠道疾病的发病机制复杂而难以明确，治疗困难。胃肠道疾病的治疗目前只是根据可能的诱因不同而对症治疗，方法包括过敏原回避、肠内营养、应用糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等抑制炎症反应。这些药物长期服用，可能导致影响脏器功能的毒副作用，感染风险增加，以及可能诱发如淋巴瘤等恶性肿瘤的风险。特别是对于儿童患者来说，这些风险对处于生长发育期的儿童影响尤其显著。

3、现有技术中，未见采用烟酰胺和双嘧达莫两者组合或其组合物发挥协同作用以用于防治胃肠道疾病的相关报道。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明发现与单独的烟酰胺或单独的双嘧达莫相比，通过采用双嘧达莫与烟酰胺的组合，可以协同地改善胃肠道疾病的症状。

2、如上所述，本发明涉及以下方面：

3、第一方面，提供一种药物组合物，包括a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物。

4、优选地，所述双嘧达莫或其衍生物作为药物组合物的活性成分。

5、优选地，所述烟酰胺或其衍生物作为药物组合物的活性成分。

6、优选的，所述双嘧达莫或其衍生物和烟酰胺或其衍生物都作为药物组合物的活性成分。

7、优选地，一种药物组合物，包括两种活性成分：a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物。

8、进一步优选地，一种药物组合物，包括至少两种活性成分：a)烟酰胺或其衍生物，以及b)双嘧达莫或其衍生物，所述两种活性活性成分发挥协同作用。

9、优选地，烟酰胺或双嘧达莫的衍生物包括它们的游离态、其盐、酯、异构体、旋光异构体、立体异构体、区域异构体、几何异构体、水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物、无定型、晶体、可药用共晶体或共晶体盐、衍生物、前体药物等各种形式。

10、优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的药物组合物，所述药物组合物包括：a)烟酰胺或其盐，以及b)双嘧达莫或其盐。

11、优选地，所述烟酰胺或其盐及双嘧达莫或其盐作为药物组合物的活性成分。

12、优选地，所述烟酰胺的盐或所述双嘧达莫的盐包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。

13、优选的，所述烟酰胺的盐包括烟酰胺盐酸盐、烟酰胺磷酸盐、烟酰胺钠盐。

14、优选的，所述双嘧达莫的盐包括双嘧达莫氯化钠或双嘧达莫盐酸盐。

15、优选地，烟酰胺或其衍生物（例如盐）与双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的重量配比在1：10~10：1，优选为1：5~5：1，更优选为1：3~3：1，例如1：3、3：1、1：1。

16、优选地，所述烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物的重量配比中，分别以烟酰胺及双嘧达莫计。优选地，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）在单位剂量药物中的量为0.01mg～5g，进一步优选为0.1mg～0.5g，更优选0.2mg～0.25g。

17、优选地，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）的浓度为0.01～5g/ml，进一步优选为0.1mg/ml～0.5g/ml，更优选0.2mg/ml～250mg/ml。

18、优选地，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的用量在单位剂量药物中的量为0.1mg～500mg，进一步优选为1mg～50mg，更优选2mg～25mg。

19、优选地，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的浓度为0.1mg/ml～500mg/ml，进一步优选为1mg/ml～50mg/ml，更优选2 mg/ml～25 mg/ml。

20、优选的，所述药物的使用频率为：每8~24小时使用1-3次；优选1-2次；更优选1次。

21、优选地，所述胃肠道疾病包括感染性胃肠道疾病（例如感染性肠炎、感染性胃炎）、非感染性胃肠道疾病（例如非感染性肠炎、非感染性胃炎）。

22、优选地，所述非感染性胃肠道疾病包含非感染性肠炎、非感染性胃炎。

23、优选地，所述非感染性胃肠道疾病包含炎症性胃肠道疾病、过敏性胃肠道疾病、功能性胃肠道疾病、胃肠道肿瘤中的至少一种或由它们引起的肠道损伤、肠道功能紊乱，例如腹泻、腹痛等。

24、优选地，所述炎症性胃肠道疾病包含胃肠炎，例如炎症性肠病、结肠炎中的至少一种。

25、优选地，所述炎症性肠病包含未定义炎症性肠病(undefined inflammatoryboweldisease) 、直肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种；进一步包含溃疡性结肠炎、克罗恩病和未分化结肠炎中的至少一种。

26、优选地，炎症性肠病选自溃疡性结肠炎、未分化结肠炎、或克罗恩病；更优选为溃疡性结肠炎。

27、优选地，所述胃肠炎包含浅表性胃炎、溃疡性胃炎、慢性胃炎、慢性胃肠炎、食管狭窄、食管闭锁、肠狭窄、肠闭锁中的至少一种。

28、优选地，所述结肠炎包含急性结肠炎、慢性结肠炎中的至少一种。

29、优选地，所述药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

30、优选地，所述儿童为出生28天内的新生儿、1岁以内的婴儿、1～6岁的幼儿、或6岁以上18岁以下的儿童。

31、优选地，所述成人为妊娠期的女性成年人、围产期的女性成年人或哺乳期的女性成年人、或老年人。

32、优选地，所述剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

33、优选地，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

34、优选地，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）。

35、优选地，所述药物组合物的剂型选自口服制剂或非口服制剂（例如注射剂），其中优选口服制剂，例如片剂、胶囊剂、口服液、混悬液等。

36、优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

37、优选地，所述药物组合物还包括至少一种其他药物/其他活性成分（第三活性成分）。

38、优选地，所述其他药物/其他活性成分为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物或活性成分，进一步优选为利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌（如枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌）、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。

39、第二方面，提供本发明第一方面的组合物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

40、优选地，烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

41、优选地，烟酰胺或其盐与双嘧达莫或其盐在制备预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

42、优选地，烟酰胺与双嘧达莫在制备用于预防和/或治疗胃肠道疾病的药物中的用途。

43、优选地，所述胃肠道疾病如本发明第一方面所述。

44、优选地，所述本发明的烟酰胺或其衍生物、双嘧达莫或其衍生物、烟酰胺或其盐、双嘧达莫或其盐如本发明第一方面所述。

45、优选地，所述双嘧达莫或其衍生物在制备用途中作为药物的活性成分。

46、优选地，所述烟酰胺或其衍生物在制备用途中作为药物的活性成分。

47、优选的，所述双嘧达莫或其衍生物和烟酰胺或其衍生物在制备用途中都作为药物的活性成分。

48、优选地，烟酰胺或其衍生物与双嘧达莫或其衍生物的重量配比在1：10~10：1，优选为1：5~5：1，更优选为1：3~3：1，例如1：3、3：1、1：1。

49、第三方面，提供一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺或其衍生物及双嘧达莫或其衍生物。

50、优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺或盐及双嘧达莫或其盐。

51、优选地，一种预防和/或治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给予受试者烟酰胺及双嘧达莫。

52、优选地，所述预防和/或治疗方法还包括给与受试者其他药物/其他活性成分，优选为预防和/或治疗胃肠道疾病的药物或活性成分，进一步优选为利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。

53、进一步优选地，所述益生菌包括枯草杆菌二联活菌、枯草杆菌、酪酸梭菌、乳杆菌（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌）、鼠李糖杆菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌。

54、优选的，所述给药频率为：每8~24小时使用1-3次。

55、优选的，以烟酰胺计，烟酰胺或其衍生物（例如盐）的给药剂量为每次1mg/kg～50mg/kg，优选每次2 mg/kg～30mg/kg。

56、优选的，以双嘧达莫计，双嘧达莫或其衍生物（例如盐）的给药剂量为每次0.01-50mg/kg，优选0.1-30mg/kg。

57、优选地，所述胃肠道疾病如本发明第一方面所述。

58、优选地，所述本发明的烟酰胺或其衍生物、双嘧达莫或其衍生物、烟酰胺或其盐、双嘧达莫或其盐如本发明第一方面所述。

59、综上所述，本发明提供了一种新的药物组合物、用途以及治疗和预防方法，与单独地烟酰胺或双嘧达莫相比，能够协同地改善胃肠道疾病症状，特别是结肠炎，炎症性肠病，未分化结肠炎、慢性结肠炎、腹泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状，改善体重减少、提高生存率、降低炎症和纤维化水平，从而为这些疾病的预防和治疗提供了新的、更加有效的治疗方案。进一步地，烟酰胺和双嘧达莫的成本低，通过发挥协同作用，在低成本下得到治疗效果更好的药物，极大提高了两种药物组合的产业化。