光动力治疗与免疫检查点抑制剂的联合疗法的制作方法

发明领域本技术涉及光动力治疗与免疫检查点抑制剂的联合疗法，特别地，涉及用于治疗全身或局部的复发性和/或转移性癌症，特别是食管癌。

背景技术：

1、食管癌(esophageal cancer,ec)是全球第九大癌症，中国第六大癌症。ec的根治性治疗包括手术、根治性放化疗和药物治疗等。但大多数患者诊断时已发展为晚期疾病。即使在根治性手术或放化疗后，ec的复发率仍然很高，而远处转移性疾病患者的5年生存率仅有4.8％。

2、标准的ec一线治疗方案是基于顺铂+5-fu或紫杉醇的化疗。但一线治疗进展后，系统治疗选择有限，且仅短期有效。而放疗则通常应用于原发性或局部复发性肿瘤，但并发症高发(例如放射性肺炎、食管炎、瘘管和出血)，使患者的预后更差，影响生活质量，且放疗后局部复发是食管癌患者面临的主要问题。近几年，免疫治疗逐渐成为患者的二线治疗选择。临床研究显示，免疫治疗二线治疗食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cellcarcinoma,escc)有效，缓解率达16.7％。然而单独的免疫治疗面临的主要困境是多方面的，包括个体差异较大、免疫原性不足，局部原发或复发病灶干预不强等问题。因此本领域亟需开发出针对局部食管癌及远端转移病灶具有较高缓解率的新型局部控制疗法，联合其他治疗方案或能成为提高缓解率的有效途径。

3、光动力治疗(photodynamic therapy，pdt)是利用光敏剂的光动力效应进行疾病治疗的新方法，目前主要用于治疗和诊断恶性肿瘤以及某些癌前病变和良性病变。光敏剂注入体内后，在一段时间内会在肿瘤组织中形成相对高浓度的蓄积，在接受特定波长光的照射时，会发生强烈的光动力效应，使病变组织受到充分破坏。pdt对靶组织具有一定的选择性，同时具有较好的杀伤可控性，因此可在确保肿瘤灭活目标的情况下尽可能减少正常组织的损伤，是一种微侵袭性、低毒性、非产热性的局部治疗手段，因此具有广阔的应用前景。

4、本发明提供了基于卟啉二聚体盐的光敏剂的光动力治疗与免疫检查点抑制剂的联合疗法，用于治疗局部复发性癌症，特别是食管癌。

技术实现思路

1、一方面，本技术提供了一种适用于在个体中治疗癌症的光敏剂，光敏剂包含卟啉二聚体盐，所述卟啉二聚体盐具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示的结构：

2、

3、其中

4、r独立地选自c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和c1-6酰基，其任选地被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代，

5、m是碱金属、碱土金属或nh4+，

6、p是m的化合价数的倒数，

7、以及其溶剂合物，尤其是水合物。

8、在某些实施方式中，其中r独立地选自任选被一个或多个羟基取代的c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6炔基和c1-6酰基，m是碱金属或nh4+，且p是1，以及其溶剂合物，尤其是水合物。

9、在某些实施方式中，其中r独立地选自-ch＝ch2、-ch(oh)ch3和-coch3，m是碱金属或nh4+，且p是1，以及其溶剂合物，尤其是水合物。

10、在某些实施方式中，其中r独立地选自-ch＝ch2和-ch(oh)ch3，m是碱金属或nh4+，且p是1，以及其溶剂合物，尤其是水合物。

11、在某些实施方式中，其中m是碱金属，例如na或k。

12、在某些实施方式中，其中所述以醚键结合的卟啉二聚体盐选自：

13、二[1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚(dvdms-1)，

14、二[1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚(dvdms-2)，

15、1-[6，7-二丙酸钠-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸钠-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚(dvdms-3)，

16、二[1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，

17、二[1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，

18、1-[6，7-二丙酸钾-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸钾-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚，

19、二[1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，

20、二[1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，和

21、1-[6，7-二丙酸铵-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸铵-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。

22、在某些实施方式中，所述卟啉二聚体盐选自：dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3和dvdms-m(dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3的混合物)。

23、在另一方面，本技术提供了一种在个体中治疗癌症的方法，包括向所述个体给药治疗有效量的如本文所公开的包含卟啉二聚体盐的光敏剂，所述光敏剂与免疫检查点抑制剂联合用药。

24、在某些实施方式中，所述癌症是食管癌。在某些实施方式中，所述食管癌可以按病理分型划分，选自食管鳞状细胞癌(escc)、腺癌、粘液表皮样癌、小细胞癌、大细胞癌、神经内分泌瘤、腺鳞癌、未分化癌，可选地，是食管鳞状细胞癌(escc)或腺癌。在某些实施方式中，所述食管癌是晚期食管癌，或可选地，局部晚期食管癌。在某些实施方式中，所述食管癌是复发的食管癌(可选地，局部复发的食管癌)和/或转移的食管癌(可选地，远处转移性食管癌)。

25、在某些实施方式中，所述个体曾接受过放疗和/或化疗。

26、在某些实施方式中，所述个体曾接受过对原发病灶和/或转移性病灶的治疗。

27、在某些实施方式中，所述食管癌表现出对至少一种化疗耐药，所述化疗的药物选自下组：紫杉类抗肿瘤化疗药物、氟尿嘧啶类药物、铂类药物。在某些实施方式中，所述紫杉类抗肿瘤化疗药物选自下组：紫杉醇、多西紫杉醇类。在某些实施方式中，所述氟尿嘧啶类药物选自下组：5-氟尿嘧啶、替吉奥、卡培他滨。在某些实施方式中，所述铂类药物选自下组：顺铂、卡铂、奥沙利铂。

28、在某些实施方式中，所述食管癌表现出免疫治疗耐药。

29、在某些实施方式中，其中所述卟啉二聚体盐以0.01-5mg/kg体重的范围给药。在某些实施方式中，其中在所述卟啉二聚体盐给药后24-48小时使用激光对所述个体进行光动力治疗。在某些实施方式中，其中所述激光的波长为631±3nm，例如630nm、631nm或632nm。在某些实施方式中，其中所述激光的剂量为90-300j/cm2。

30、在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂在所述激光施用一段时间后再给药给所述个体。在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂在所述激光施用后20到50小时，优选地，24到48小时给药给所述个体。

31、在某些实施方式中，其中所述免疫检查点抑制剂选自下组：pd-1拮抗剂(pd-1抗体)、pd-l1拮抗剂(pd-l1抗体)。在某些实施方式中，所述pd-1抗体选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、西米普利单抗(cemiplimab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、派安普利单抗(penpulimab)、赛帕利单抗(sepalimab)、斯鲁利单抗(serplulimab)和普特利单抗(putelimumab)。在某些实施方式中，所述pd-l1抗体选自阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、恩沃利单抗(envafolimab)和舒格利单抗(sugemalimab)。

32、在某些实施方式中，其中所述卟啉二聚体盐是华卟啉钠(dvdms)，华卟啉钠是以醚键结合的卟啉二聚体钠盐，在一些实施方式中，所述华卟啉钠具有上述式(i)、式(ii)、或式(iii)所示的结构。在某些实施方式中，其中所述卟啉二聚体盐是dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3或dvdms-m(即，dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3的混合物)，并且其中所述免疫检查点抑制剂是帕博利珠单抗。

33、在又一方面，本技术还提供了如本文所公开的光敏剂在制备用于在个体中治疗食管癌的药物中的用途，所述治疗包括所述光敏剂与免疫检查点抑制剂的联合用药。

34、不希望受到理论的束缚，在本技术所述的基于卟啉二聚体盐光敏剂的光动力治疗与免疫治疗的联合疗法中，所述光动力治疗在免疫治疗中具有干预性、联合性等新辅助治疗的特点，先通过光动力治疗优先激活患者体内的免疫原性，起到为后续免疫治疗手段或药物提供较高的免疫系统基础，加强免疫治疗细胞活性等作用，提高了所述联合疗法的治疗有效性。且本技术所述的联合疗法适用于治疗多种类型的癌症，特别是食管癌，尤其是为前线治疗效果不佳的晚期食管癌提供了一种新的全身性治疗的方法，对于原发性乃至全身扩散肿瘤，都有全方面的抑制作用，有利于有效清除癌细胞，降低癌细胞复发和/或转移的几率。本技术所述的联合疗法还可进一步结合其他治疗手段，例如在手术治疗病灶后，使用本技术所述的联合疗法进行二次干预及清除治疗，以加强癌细胞的清除率，降低肿瘤的复发率，提高患者的生存率。