化合物以及它们的使用方法与流程

背景技术：

1、钠离子(na+)通道主要以瞬态方式打开并快速失活，从而产生快速na+电流以启动动作电位。延迟或持续钠电流(inal)是心肌细胞和神经元的快速na+电流的持久分量。许多常见的神经和心脏病状与异常的inal增强相关，这促成了哺乳动物的电功能和收缩功能障碍的发病(参见例如pharmacol ther(2008)119:326-339)。因此，选择性调节钠通道活性(例如异常inal)的药物化合物可用于治疗这类疾病状态。

技术实现思路

1、本文描述了稠合杂芳基化合物和组合物，其可用于预防和/或治疗疾病、病症或病状，例如与钠离子通道功能异常(例如异常延迟钠电流(inal))有关的疾病、病症或病状。一方面，本公开主要描述式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中x、y和z中的每一者独立地为n或cr2，其中x、y和z中的至少一者独立地为n；a是芳基或杂芳基(例如，单环6元芳基或杂芳基)，其每一者任选被一个或多个r3取代；r2是氢、烷基或卤代；r1是氢、烷基、烯基、炔基、-orb、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r4取代；每个r3独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中烷基、碳环基和杂环基任选被一个或多个r5取代；r4和r5中的每一者独立地为烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、硝基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r7取代；每个rb是氢；每个rc独立地为氢、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r6取代；每个rd独立地为氢或烷基，其中每个烷基任选被一个或多个r6取代；每个r6独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基或–oh；并且每个r7独立地为烷基、卤代或氧代。

4、一方面，本公开提供治疗神经病症或精神病症的方法，其中所述方法包括对有需要的受试者施用式(i)的化合物：

5、

6、或其药学上可接受的盐，其中：

7、x、y和z中的每一者独立地为n或cr2，其中x、y和z中的至少一者独立地为n；

8、a是芳基或杂芳基环，其每一者任选被一个或多个r3取代；

9、r1是氢、烷基、烯基、炔基、–orb、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r4取代；

10、r2是氢、烷基或卤代；

11、每个r3独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中烷基、碳环基和杂环基任选被一个或多个r5取代；

12、r4和r5中的每一者独立地为烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、硝基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r7取代；

13、每个rb是氢；

14、每个rc独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个r6取代；

15、rd独立地为氢或烷基，其中每个烷基任选被一个或多个r6取代；

16、每个r6独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基或–oh；并且

17、并且每个r7独立地为烷基、卤代或氧代。

18、另一方面，本公开提供治疗神经病症或精神病症的方法，其中所述方法包括对有需要的受试者施用式(i-2)的化合物：

19、

20、或其药学上可接受的盐，其中：

21、x、y和z中的每一者独立地为n或cr2，其中x、y和z中的至少一者独立地为n；

22、a是芳基或杂芳基环，其每一者任选被一个或多个r3取代；

23、r1是氢、烷基、烯基、炔基、–orb、–n(rd)2、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r4取代；

24、r2是氢、烷基、卤代、n(rd)2、–c(o)orc、–nrdc(o)(rc)或–c(o)n(rd)2，其中所述烷基任选被–oh或–o-烷基取代；

25、每个r3独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中烷基、碳环基和杂环基任选被一个或多个r5取代；

26、r4和r5中的每一者独立地为烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、氰基、硝基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2，其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个r7取代；

27、每个rb是氢、烷基、杂芳基或芳基，其中所述烷基或芳基任选被一个或多个卤素取代；

28、每个rc独立地为氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个r6取代；

29、rd独立地为氢或烷基，其中每个烷基任选被一个或多个r6取代；其中两个rd可与它们所连接的氮原子合起来形成杂环基；

30、每个r6独立地为烷基、碳环基、杂环基、卤代、氰基、硝基或–oh；并且

31、并且每个r7独立地为烷基、卤代或氧代。

32、在一些实施方案中，所述神经病症是癫痫。

33、在一些实施方案中，所述神经病症是癫痫性脑病变。

34、在一些实施方案中，所述癫痫性脑病变包括德拉韦综合征(dravet syndrome)、婴儿痉挛或林-戈综合征(lennox-gastaut syndrome)。

35、在一些实施方案中，x是n，并且y和z中的每一者独立地为cr2。

36、在一些实施方案中，其中y是n，并且x和z中的每一者独立地为cr2。

37、在一些实施方案中，z是n，并且x和y中的每一者独立地为cr2。

38、在一些实施方案中，r2是氢。

39、在一些实施方案中，a是被1-3个r3取代的芳基。

40、在一些实施方案中，a是苯基。

41、在一些实施方案中，a是被1-3个r3取代的杂芳基。

42、在一些实施方案中，a是吡啶基。

43、在一些实施方案中，每个r3独立地为烷基、卤代、氰基、碳环基或–orc。

44、在一些实施方案中，r3是烷基或–orc。

45、在一些实施方案中，r1是烷基或碳环基。

46、在一些实施方案中，r1是取代的烷基。

47、在一些实施方案中，r1是被卤代、杂环基或–oh取代的烷基。在一些实施方案中，r1是–cf3。

48、在一些实施方案中，所述化合物选自：

49、或或其药学上可接受的盐。

50、在一些实施方案中，所述化合物选自：

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、或其药学上可接受的盐。

63、另一方面，本公开提供式(iii)的化合物：

64、

65、或其药学上可接受的盐，其中：

66、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

67、r3是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–or7、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

68、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

69、m是1或2；

70、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

71、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

72、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

73、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；

74、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代；

75、其中所述化合物不是以下之一：

76、或其药学上可接受的盐。

77、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

78、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

79、在一些实施方案中，r3是–or7。

80、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

81、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

82、在一些实施方案中，r3是–ocf3或–o-ch2cf3。

83、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

84、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

85、在一些实施方案中，m是1。

86、在一些实施方案中，所述化合物选自：

87、

88、或其药学上可接受的盐。

89、另一方面，本公开提供式(iiia)的化合物：

90、

91、或其药学上可接受的盐，其中：

92、r1是c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

93、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

94、m是1或2；

95、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

96、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

97、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

98、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；

99、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代；

100、其中所述化合物不是以下之一：

101、或其药学上可接受的盐。

102、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

103、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

104、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

105、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

106、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

107、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

108、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

109、在一些实施方案中，m是1。

110、在一些实施方案中，所述化合物选自：

111、或其药学上可接受的盐。

112、另一方面，本公开提供式(iv)的化合物：

113、

114、或其药学上可接受的盐，其中：

115、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

116、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

117、r3是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–or7、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

118、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

119、m是1或2；

120、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

121、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

122、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

123、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

124、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

125、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

126、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

127、在一些实施方案中，r2是氢。

128、在一些实施方案中，r3是–or7。

129、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

130、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

131、在一些实施方案中，r3是–ocf3或–o-ch2cf3。

132、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

133、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

134、在一些实施方案中，m是1。

135、在一些实施方案中，所述化合物选自：

136、或其药学上可接受的盐。

137、另一方面，本公开提供式(iva)的化合物：

138、

139、或其药学上可接受的盐，其中：

140、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

141、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

142、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

143、m是1或2；

144、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

145、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

146、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

147、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

148、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

149、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

150、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

151、在一些实施方案中，r2是氢。

152、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

153、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

154、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

155、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

156、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

157、在一些实施方案中，m是1。

158、在一些实施方案中，所述化合物选自：

159、或其药学上可接受的盐。

160、另一方面，本公开提供式(ivb)的化合物：

161、

162、或其药学上可接受的盐，其中：

163、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

164、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

165、r4是任选被一个或多个r5取代的c1-6烷基；

166、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

167、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

168、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

169、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

170、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

171、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

172、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

173、在一些实施方案中，r2是氢。

174、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

175、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

176、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

177、在一些实施方案中，r4是甲基。

178、在一些实施方案中，所述化合物选自：

179、或其药学上可接受的盐。

180、另一方面，本公开提供式(v)的化合物：

181、

182、或其药学上可接受的盐，其中：

183、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

184、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

185、r3是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–or7、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

186、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

187、m是1或2；

188、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

189、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

190、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

191、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

192、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

193、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

194、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

195、在一些实施方案中，r2是氢。

196、在一些实施方案中，r3是–or7。

197、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

198、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

199、在一些实施方案中，r3是–ocf3或–o-ch2cf3。

200、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

201、在一些实施方案中，r4是甲基。

202、在一些实施方案中，r4是氟化物。

203、在一些实施方案中，m是1。

204、在一些实施方案中，所述化合物选自：

205、或其药学上可接受的盐。

206、另一方面，本公开提供式(va)的化合物：

207、

208、或其药学上可接受的盐，其中：

209、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

210、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

211、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

212、m是1或2；

213、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

214、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

215、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

216、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

217、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

218、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

219、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

220、在一些实施方案中，r2是氢。

221、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

222、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

223、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

224、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

225、在一些实施方案中，r4是甲基。

226、在一些实施方案中，r4是氟化物。

227、在一些实施方案中，m是1。

228、在一些实施方案中，所述化合物选自：

229、或其药学上可接受的盐。

230、另一方面，本公开提供式(vb)的化合物：

231、

232、或其药学上可接受的盐，其中：

233、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

234、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

235、r4是卤素；

236、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

237、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

238、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

239、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

240、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

241、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

242、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

243、在一些实施方案中，r2是氢。

244、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

245、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

246、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

247、在一些实施方案中，r4是氟化物。

248、在一些实施方案中，所述化合物选自：

249、或其药学上可接受的盐。

250、另一方面，本公开提供式(vi)的化合物：

251、

252、或其药学上可接受的盐，其中：

253、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

254、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

255、r3是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–or7、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

256、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

257、m是0、1或2；

258、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

259、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

260、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

261、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

262、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

263、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

264、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

265、在一些实施方案中，r2是氢。

266、在一些实施方案中，r3是–or7。

267、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

268、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

269、在一些实施方案中，r3是–ocf3或–o-ch2cf3。

270、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

271、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

272、在一些实施方案中，m是1或2。

273、在一些实施方案中，m是1。

274、在一些实施方案中，所述化合物是：

275、或其药学上可接受的盐。

276、另一方面，本公开提供式(via)的化合物：

277、

278、或其药学上可接受的盐，其中：

279、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

280、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

281、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

282、m是1或2；

283、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

284、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

285、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

286、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

287、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

288、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

289、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

290、在一些实施方案中，r2是氢。

291、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

292、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

293、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

294、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

295、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

296、在一些实施方案中，m是1或2。

297、在一些实施方案中，m是1。

298、在一些实施方案中，所述化合物是：

299、或其药学上可接受的盐。

300、另一方面，本公开提供式(vii)的化合物：

301、

302、或其药学上可接受的盐，其中：

303、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基、c3-8碳环基、苯基、o-苯基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基、c3-8碳环基、苯基或o-苯基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

304、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

305、r3是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–or7、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

306、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

307、m是0、1或2；

308、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

309、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

310、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

311、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

312、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

313、在一些实施方案中，r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代。

314、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

315、在一些实施方案中，r2是氢。

316、在一些实施方案中，r3是–or7。

317、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

318、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

319、在一些实施方案中，r3是–ocf3或–o-ch2cf3。

320、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

321、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

322、在一些实施方案中，m是1或2。

323、在一些实施方案中，m是1。

324、在一些实施方案中，所述化合物选自：

325、或其药学上可接受的盐。

326、在一些实施方案中，所述化合物选自：

327、或其药学上可接受的盐。

328、另一方面，本公开提供式(viia)的化合物：

329、

330、或其药学上可接受的盐，其中：

331、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

332、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

333、r4是c1-6烷基、卤代、氰基、硝基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–n(rd)2、–c(o)rc、–c(o)orc或–c(o)n(rd)2，其中c1-6烷基、c3-8碳环基或3-8元杂环基任选被一个或多个r5取代；

334、m是0、1或2；

335、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

336、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

337、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

338、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

339、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

340、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

341、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

342、在一些实施方案中，r2是氢。

343、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

344、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

345、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

346、在一些实施方案中，r4独立地为c1-6烷基、–orc或卤素。

347、在一些实施方案中，r4是甲基或氟化物。

348、在一些实施方案中，m是1或2。

349、在一些实施方案中，m是1。

350、在一些实施方案中，所述化合物选自：

351、或其药学上可接受的盐。

352、在一些实施方案中，其中所述化合物选自：

353、或其药学上可接受的盐。

354、另一方面，本公开提供式(viib)的化合物：

355、

356、或其药学上可接受的盐，其中：

357、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

358、r2独立地为氢、c1-6烷基或卤代；

359、r4是卤素；

360、每个r5独立地为卤代、氰基、硝基、c1-6烷基、c3-8碳环基、3-8元杂环基、–orc、–c(o)n(rd)2、–so2rc、–so2orc、–so2n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；

361、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

362、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

363、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

364、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

365、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

366、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

367、在一些实施方案中，r2是氢。

368、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

369、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

370、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

371、在一些实施方案中，r4是氟化物。

372、在一些实施方案中，所述化合物选自：

373、或其药学上可接受的盐。

374、另一方面，本公开提供式(viii)的化合物：

375、

376、或其药学上可接受的盐，其中：

377、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

378、r4是c1-6烷基、-orc或卤素；

379、m是0、1或2；

380、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

381、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

382、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

383、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

384、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

385、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

386、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

387、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

388、在一些实施方案中，r4是氟化物。

389、在一些实施方案中，r4是甲基。

390、在一些实施方案中，m是0。

391、在一些实施方案中，m是1。

392、在一些实施方案中，所述化合物选自：

393、

394、或其药学上可接受的盐。

395、另一方面，本公开提供式(ix)的化合物：

396、

397、或其药学上可接受的盐，其中：

398、x、y和z中之一是n，且另外两者是cr2，

399、r1是氢、c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基，其中c1烷基、c1-6卤代烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个卤代、3-8元杂环基或–orc取代；

400、一个r2是氢，且另一个r2选自c1-6烷基、卤素、-c(o)o(rc)、–c(o)n(rd)2、–nrdc(o)(rc)或–n(rd)2；其中所述c1-6烷基任选被–o(rd)取代；

401、每个rd独立地为氢或c1-6烷基；

402、r4是c1-6烷基、-orc或卤素；

403、m是0、1或2；

404、每个rc独立地为氢或c1-6烷基，其中每个c1-6烷基任选被一个或多个r6取代；

405、每个r6独立地为卤素、氰基、c3-8碳环基或3-8元杂环基；其中所述c3-8碳环基任选被一个或多个卤素或氰基取代；并且

406、r7是c1-6烷基或c3-8碳环基，其中c1-6烷基或c3-8碳环基任选被一个或多个r6取代。

407、在一些实施方案中，x是n，y和z是cr2。

408、在一些实施方案中，y是n，且x和z是cr2。

409、在一些实施方案中，r1是任选被–orc取代的c1-6卤代烷基或任选被一个或两个卤素取代的c3-4碳环基。

410、在一些实施方案中，r1是cf3或chf2。

411、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c1-6烷基；被任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基取代的c1-6烷基；或任选被1、2或3个选自卤素或氰基的取代基取代的c3-8碳环基。

412、在一些实施方案中，r7是任选被1、2或3个卤素取代的c1-6烷基。

413、在一些实施方案中，–or7是–ocf3或–o-ch2cf3。

414、在一些实施方案中，r4是氟化物。

415、在一些实施方案中，r4是甲基。

416、在一些实施方案中，m是0。

417、在一些实施方案中，m是1。

418、在一些实施方案中，所述化合物选自：

419、

420、或其药学上可接受的盐。

421、另一方面，本公开提供选自以下的化合物：

422、

423、

424、

425、

426、或其药学上可接受的盐。

427、另一方面，本公开提供包含公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

428、另一方面，本公开提供治疗神经病症或精神病症的方法，其中所述方法包括对有需要的受试者施用公开的化合物或其药学上可接受的盐或公开的药物组合物。

429、根据随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本领域技术人员将显而易见其它目的和优点。