一种凝胶海绵材料及其制备方法、使用方法与流程

本发明涉及一种凝胶海绵材料及其制备方法、使用方法，属于医用材料领域。

背景技术：

1、创伤引起的失控出血会导致诸如血压下降、体温过低、细菌感染，甚至休克等各种并发症。常见的止血材料通常是绷带和纱布敷料，通过直接压迫止血。在吸收血液或组织液后，绷带和纱布敷料容易受到细菌感染，不利于伤口愈合，且无法适应不规则的伤口和深而窄的伤口。因此，急需开发一类适应不同止血环境（各类伤口）和利于创面修复的材料。

2、近年来，海绵材料被设计用于各类大出血的止血治疗。海绵材料具有极高的孔隙率，有利于快速吸收伤口处渗出的血液。海绵材料还具有极大的比表面积，有利于吸附并聚集血液中的血细胞，促进血液凝结。并且，海绵材料特有的形状恢复性能为处理某些异常伤口提供优势，例如在压缩状态下施加到不规则及不可压缩性伤口中，使其快速膨胀并完全接触不规则出血的伤口。基于以上特性，海绵在快速止血方面具有广阔的前景。

3、水凝胶材料具有良好的生物相容性和柔韧性，作为创面修复材料可以为伤口提供一个利于组织再生的湿润环境，并且能够阻挡外界微生物的侵入。水凝胶滑弹的特性有利于解决伤口结痂的问题，避免了伤口的二次破坏。

4、天然高分子聚合物，由于其糖链上存在大量活性官能团，如氨基、羧基和羟基等，具有良好的生物相容性、吸液性和环境敏感性。壳聚糖，作为自然界中存在的唯一带正电的天然多糖，来源广泛，价格低廉，因其存在大量的活性氨基和羟基，使其具有良好的抑菌性能和止血性能。壳聚糖及其水溶性衍生物羧甲基壳聚糖常用于与带负电的天然多糖通过静电相互作用形成聚电解质材料，该聚电解质材料具有良好的抗菌性能和生物相容性以及优异的血细胞粘附性能，常用于止血治疗和后续的创面修复。

5、常规的壳聚糖基海绵制备方法为：通过调节前驱体溶液的ph值，使带正电的聚阳离子电解质和带负电的阴离子聚电解质形成静电相互作用，从而形成具有离子交联网络的水凝胶，随后将形成的水凝胶冷冻干燥去除溶剂组分，从而形成多孔结构的海绵。而在上述的壳聚糖基材料冷冻干燥步骤中，溶剂水会形成较大的冰晶结构，从而在一定程度上破坏了水凝胶中的离子交联网络，使冻干的海绵力学性能下降，形状恢复性能变差。为了抑制这些问题，通常的做法是提高前驱体溶液中聚阳离子电解质和阴离子聚电解质的浓度，从而提高壳聚糖基海绵的固含量，但又会使得壳聚糖基海绵吸液速率慢、吸液率低、血细胞粘附性能差。这极大地限制壳聚糖基材料在止血方面的应用。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供一种凝胶海绵材料及其制备方法和使用方法，使壳聚糖基海绵既具有较低的固含量，又具有良好的形状恢复能力。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、第一方面，本技术提供一种凝胶海绵材料的制备方法，包括以下步骤：

4、将羧甲基壳聚糖、阴离子聚电解质、双键物料溶于水中形成前驱体溶液；

5、往所述前驱体溶液中加入引发剂和交联剂，置于低温环境中凝结成冰块；

6、解冻所述冰块至室温，得到固液混合物；

7、用醋酸熏蒸所述固液混合物，得到第一凝胶；

8、用叔丁醇置换所述第一凝胶中的水，得到第二凝胶；

9、冷冻干燥所述第二凝胶得到所述凝胶海绵材料。

10、本技术提供的凝胶海绵材料的制备方法将前驱体溶液放置在溶剂水的结晶点温度以下，溶剂水会结晶，而溶质在溶剂的晶界处析出并富集，在原料浓度较低时仍能形成交联网络，因此双键物料在冰冻环境中交联形成具有大孔结构的共价交联网络。在前驱体溶液固含量相同的情况下，此种方法形成的材料的力学性能会比直接在溶液中反应的共价交联网络的力学性能更好。在解冻过程中，晶界处的阴离子聚电解质和羧甲基壳聚糖溶于共价交联网络空隙中，在完全解冻后再用醋酸熏蒸，供给阴离子聚电解质和羧甲基壳聚糖形成离子交联网络的空间为共价交联网络的大孔，限制了离子交联网络的尺寸，在离子交联网络形成后，第一凝胶中的空隙小于共价交联网络的空隙。最后用叔丁醇置换部分或全部溶剂水，使得第二凝胶在冷冻干燥后仍能保留小空隙，保留了独特微观结构，所得的凝胶海绵材料比一般的凝胶海绵材料吸液能力更强，形状恢复能力更好。

11、进一步地，所述阴离子聚电解质选自海藻酸盐、透明质酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基可得然胶、羧甲基茯苓多糖中的一种，具有良好的生物相容性。

12、更进一步地，所述双键物料为经过甲基丙烯酸酐改性的所述阴离子聚电解质。

13、如果额外加入双键单体，人工合成的单体在聚合反应后不会完全聚合，会有小分子残留，存在细胞毒性。此外，本发明的主要目是用低固含量的前驱体溶液形成具有良好形状恢复能力的凝胶海绵，而形成凝胶靠的是阴离子聚电解质和羧甲基壳聚糖形成离子交联网络，额外加入双键单体则又增加了固含量。对阳离子聚电解质或阴离子聚电解质进行双键改性，既可使前驱体溶液具有在冰冻环境中共价交联的能力，又不额外增加固含量，还具有良好的生物相容性。而作为阳离子聚电解质的壳聚糖已经为适应水溶性作了羧甲基改性，较难再进行双键接枝改性，利用甲基丙烯酸酐改性阴离子聚电解质（下文有时称为改性阴离子聚电解质），更容易实施，也不影响体系的水溶性。

14、更进一步地，按质量计，在所述前驱体溶液中，所述双键物料的用量为：每100份水加入0.2份-2份所述双键物料。

15、采用如此低浓度（例如0.2%）的改性阴离子聚电解质在室温下无法固化，而本发明在冰冻环境下使改性阴离子聚电解质在晶界处富集，能以较低的浓度构建力学性能较好的共价交联网络，能够以低固含量的前驱体溶液最终制成凝胶海绵。并且，由于如此低浓度的改性阴离子聚电解质无法在室温下提前固化，使得共价交联网络的大孔与冰晶尺寸相关，即供给阴离子聚电解质和羧甲基壳聚糖形成离子交联网络的空间大小容易控制。

16、进一步地，按质量计，在所述前驱体溶液中，所述双键物料与所述阴离子聚电解质的用量之和与所述羧甲基壳聚糖的用量相等。有利于改性和未改性的阴离子聚电解质都充分与羧甲基壳聚糖通过静电相互作用形成第一凝胶，用尽可能低固含量的前驱体溶液形成凝胶海绵材料。

17、进一步地，按质量计，在所述前驱体溶液中，所述羧甲基壳聚糖的用量为：每100份水加入0.5份-4份所述羧甲基壳聚糖。

18、进一步地，所述引发剂选自过硫酸铵、过硫酸钾或过硫酸钙；在所述往所述前驱体溶液中加入引发剂和交联剂的步骤中，还同时加入了n,n,n',n'-四甲基乙二胺。

19、过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钙在冰冻环境下较难产生自由基，加入n,n,n',n'-四甲基乙二胺有助于双键物料在冰冻环境下聚合、交联。

20、进一步地，在所述解冻所述冰块至室温的步骤前，维持所述冰块在所述低温环境中保温12h-72h。结冰是为了在晶界出富集溶质，使低浓度的溶质在晶界处富集，冰冻12h-72有利于形成力学性能较好的共价交联网络框架。

21、第二方面，本技术提供一种凝胶海绵材料，由第一方面所述的凝胶海绵材料的制备方法制成。具有较高的吸液倍率和较快的吸液速率，明显优于棉纱布、明胶海绵和常规的壳聚糖基海绵，可配合药剂用于止血后的组织修复。该凝胶海绵材料的力学性能和形状恢复能力也明显强于常规的羧甲基壳聚糖混合阴离子聚电解质形成的海绵。

22、第三方面，本技术提供一种凝胶海绵材料的使用方法，将第二方面所述的凝胶海绵材料涂敷到伤口上，或填充、注射到伤口中。除了能够减少血液流失外，还可以支撑创口，避免了压迫止血治疗过程中的二次损伤，便于患处后续的治疗和恢复。

23、本发明的有益效果是：本发明在冰冻环境下，使溶质在晶界处浓缩并交联形成大孔结构，后续在大孔结构内完成阴离子聚电解质和羧甲基壳聚糖的交联，限制了离子交联网络的尺寸，在离子交联网络形成后，第一凝胶中的空隙小于共价交联网络的空隙，并在冷冻干燥过程中使用了一定浓度的叔丁醇溶液作为冷冻溶剂，减小了冰晶的尺寸，保留了海绵的独特微观结构，解决了常规的羧甲基壳聚糖混合阴离子聚电解质海绵力学性能差、吸液速率慢的问题。

24、本技术的其他特征和优点将在随后的说明书阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本技术了解。本技术的目的和其他优点可通过在所写的说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。