一种具有降低糖尿病和前驱糖尿病患者血糖、提高胰岛素敏感性的药物组合物的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种具有降低糖尿病和前驱糖尿病患者血糖、提高胰岛素敏感性的药物组合物，降低药物单用剂量及副作用，并能有效降低前驱糖尿病进展为2型糖尿病的发病率。

背景技术：

1、糖尿病是目前患病最广泛的代谢性疾病。90％的糖尿病为2型糖尿病，主要原因是胰岛素分泌不足或者靶器官及靶细胞对胰岛素的利用不佳，造成血糖不能被宿主靶细胞有效利用，血糖保持高水平状态。血液中葡萄糖水平长期处于高水平状态也会造成多种脏器及神经系统的损伤，引发糖尿病足、糖尿病肾病以及糖尿病视网膜病变及心脑血管病变。我国糖尿病及前驱糖尿病人群基数大，2018年我国成年糖尿病患者总人口约为12.8％，成年人群的前驱糖尿病患病比例为35.2％。此外，研究发现在2型糖尿病确诊之前存在一段时期的非正常血糖状态，被定义为前驱糖尿病。who定义前驱糖尿病的诊断标准为空腹血糖介于6.1-6.9mmol/l之间，或者ogtt-2h血糖介于7.8至11.1mmol/l之间，ada根据统计的hba1c异常情况，将5.7％-6.4％的hba1c人群归入前驱糖尿病。据悉，在2021年，全球约有5.37亿20-79岁成年人患有糖尿病，5.41亿成年人处于糖耐量受损(igt)，3.19亿成年人处于空腹血糖受损(ifg)状态，而igt人群在未来1年进展为2型糖尿病概率为13％，在未来20年进展为2型糖尿病的概率为60％。这意味着我国未来糖尿病群体的庞大及糖尿病治疗体系面临的巨大压力。在前驱糖尿病发现后进行一系列干预，会大幅降低未来进展为糖尿病的概率，并且降低进展为糖尿病后神经及心血管并发症的发病率。2型糖尿病治疗的部分药物被逐渐尝试用于前驱糖尿病的干预，但可行性较差，目前美国糖尿病协会制定的唯一用于前驱糖尿病治疗的2型糖尿病药物是二甲双胍，此外，以延缓肠道葡萄糖苷酶作用效果的阿卡波糖也被尝试用于前驱糖尿病的干预，虽有一定的干预效果(风险降低约20-40％)，但是会造成因碳水化合物发酵后引发的胃肠胀气及消化不良等问题。

2、2型糖尿病及前驱糖尿病的发病机制复杂，病因广泛，除血糖浓度过高外，表现为脂质积累等症状的胰岛素抵抗也是其主要特征，因此降低血糖浓度以及提高胰岛素敏感性被证明是治疗糖尿病和前驱糖尿病的最有效手段(journal of clinical research inpediatric endocrinology 2017,30(9),49-57)，然而现有的治疗药物中，降低血糖浓度和提高胰岛素敏感性的过程中，单一靶标的药物一般疗效不佳或者容易产生继发性失效，而西药的联合用药又易产生诸多副作用，如阿卡波糖单独使用造成胃肠副作用，罗格列酮单独使用引发心血管疾病等(journal of the indian medical association 2005,103(11):603-5,608)。发现疗效好、毒副作用低的糖尿病和前驱糖尿病的治疗药物或药物组合物具有重要意义。因此在糖尿病及前驱糖尿病的药物干预中，鼓励低剂量药物针对不同靶点联合使用的治疗策略，既可以降低药物使用剂量，也可以减少高剂量药物造成的副作用。天然产物中有效成分的复配组合会通过针对不同靶点及症状增加单体化合物的治疗效果，并通过减少单个药物的剂量减轻化合物毒性，在新型的糖尿病和前驱糖尿病的治疗中被寄予厚望。而目前，既能有效降低血糖、提高胰岛素敏感性、降低前驱糖尿病发展为糖尿病的风险，又能降低其中某个单个成分的毒副作用的纯天然产物组合，尚未见任何报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种具有降低2型糖尿病和前驱糖尿病患者血糖、提高胰岛素敏感性的药物组合物，解决了现有的2型糖尿病及前驱糖尿病治疗药物单用时药效弱、副作用大的缺陷；本发明的药物组合物可以促进葡萄糖吸收、降低血糖又能降低脂质积累、改善脂质代谢，降低桑色素(morin)单用的副作用，降低脱氧野尻霉素(dnj)的使用剂量，减少胃肠副作用，并提高胰岛素敏感性，还能降低前驱糖尿病进展为2型糖尿病的相对风险。

2、为了达到以上的目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种具有提高糖吸收和改善脂质累积作用的药物组合物，包括桑色素和1-脱氧野尻霉素。

4、基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物中桑色素和dnj的配比及使用模式可根据疾病进展的程度变化，当药物组合物中dnj与桑色素摩尔比为1：2～80、dnj的使用剂量为正常剂量的1/10～1/4时，在胰岛素抵抗肝脏细胞模型中，可以有效促进肝脏细胞对葡萄糖的吸收利用，发挥降糖作用，与单独使用桑色素和低剂量dnj相比，具有改善脂质累积等副作用的功效。

5、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物组合物具有提高胰岛素敏感性、降低低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯浓度、降低脂质累积、降低肝脏体重比等作用，并且能够降低前驱糖尿病进展为2型糖尿病的相对风险，是一种高效、低毒的预防和治疗糖尿病的药物组合物。

6、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂，药学上可接受的载体和/或赋形剂是一种或多种药剂学上常用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂，其中，填充剂可选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；表面活性剂可以是十六烷醇或十二烷基硫酸钠；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶或聚乙二醇等。

7、本发明另一方面提供一种包含上述的药物组合物的药物制剂，所述的药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂和注射制剂。

8、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物制剂的剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如，片剂可为普通片、薄膜片、肠溶片等，可以用桑色素、dnj干粉，加入适量稀释剂选自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素，适量的粘合剂选自水、乙醇、纤维素、淀粉、明胶，适量的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，以及适当的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，加入甜味剂，选自d-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，按常规湿法制粒，干燥后整粒或者干法制粒后压片；如为包薄膜衣片，用成膜材料选自纤维素类、聚乙二醇类，按常规包衣，分装入密闭瓶或者铝塑板中；胶囊剂可为普通胶囊剂、肠溶胶囊剂等，可将桑色素、1-dnj干粉加入适当辅料选自碳酸钙、甘露醇、氧化镁、微粉硅胶等，适当润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、乙二醇酯、聚硅酮类，以及适当的粘合剂选自矿物油、食油，并加入适当甜味剂，选自d-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成颗粒，填充入胶囊，分装在密闭瓶或者铝塑板中。

9、基于上述技术方案，进一步地，小鼠实验中dnj剂量为5mg/kg时，按照组合物中dnj：桑色素为1:2～80计算，则桑色素的剂量为25～400mg/kg,此时根据人与小鼠药物吸收体表面积换算比例1:9.1，人体重为75kg计算时，患者每日总剂量为dnj为41.2mg，桑色素为206.0～3296mg；在使用过程中，可根据病情调节使用剂量。

10、基于上述技术方案，进一步地，所述的药物制剂中含有100.0～7000mg桑色素和20～80mg 1-脱氧野尻霉素。

11、本发明还提供了所述的具有提高糖吸收和改善脂质累积作用的药物组合物、药物制剂在制备预防和治疗前驱糖尿病和糖尿病药物中的应用。

12、基于上述技术方案，进一步地，所述的糖尿病ii型糖尿病。

13、基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物或药物制剂能够降低桑色素单用的副作用。

14、基于上述技术方案，进一步地，所述药物组合物或药物制剂能够降低dnj和桑色素单用的剂量。

15、基于上述技术方案，进一步地，所述1-脱氧野尻霉素的使用剂量为正常剂量的1/10～1/4。

16、本发明的药物组合的优势在于：

17、本发明提供的桑色素和dnj组合物，能够降低糖尿病以及前驱糖尿病诱发的高血糖和胰岛素抵抗，进而达到预防和治疗糖尿病的作用，并能克服桑色素单用药效弱、易造成脂质累积和肝脏损伤的副作用，并克服dnj在临床使用量逐渐增加，易造成胃肠副作用的风险，也克服了中药复方药物成分复杂、质量控制困难的不足。