一种卵巢恶性和交界性肿瘤诊断模型构建方法与流程

背景技术：

1、卵巢癌是导致妇科癌症相关死亡的第三大常见妇科恶性肿瘤，卵巢的解剖位置处于盆腔深处，故临床中常常缺乏有效的检查手段，超过60％的卵巢癌患者就诊时已达晚期，5年生存率不到30％，然而早期卵巢癌患者的生存率可达90％，固然卵巢癌在诊断和治疗上已有了很大的进展，但晚期患者的预后依然不理想，其10年生存率仅5％～21％，因此，卵巢癌的诊治仍然是妇科肿瘤医生面临的最棘手的问题之一，卵巢癌的确诊依据组织病理学，其主要病理类型包括卵巢上皮性肿瘤，占比达90％以上；生殖细胞肿瘤，占2％～3％；性索间质肿瘤，占5％～6％，在上皮性卵巢癌中，高级别浆液性癌占70％，子宫内膜样癌占10％，黏液性癌占3％，透明细胞癌占10％，低级别浆液性癌不足5％，卵巢交界性肿瘤是一类低度恶性潜能的卵巢肿瘤，由于缺少明显的肿瘤细胞向间质浸润性生长的恶性肿瘤特征，且不易转移，因此不同于侵袭性卵巢癌，总体预后相对理想，但根据2020年世界卫生组织卵巢肿瘤组织病理学分类，从组织形态学和生物学行为上看，交界性肿瘤浸润性种植的特点更近似于lgsc，故不建议沿用低度恶性潜能肿瘤称之，临床中，因为缺乏灵敏的检测手段导致无法明确诊断，使得部分交界性卵巢肿瘤可能进展成ioc，因此卵巢肿瘤性质的早期评估对提高患者生存率尤为重要，对于无症状的卵巢良性肿块患者采取保守治疗不仅可减少手术并发症的发生及不必要的手术费用，亦是对生育力的保护，然而，卵巢肿瘤往往是意外发现的，且大多通过手术处理后进行定性，因此，对卵巢肿物进行术前评估，判断是否存在恶性或者潜在恶性可能，对个性化治疗和后续随访计划的制定不可或缺，已然成为当今妇科恶肿瘤领域亟待攻克的难题。

2、目前，临床上对卵巢肿物性质进行术前评估都是研究的重点及难点，相关的术前辅助检查主要包括超声、mri、ct等影像学检查、临床特征、卵巢癌相关血清标志物、腹腔镜探查等进行定性诊断和鉴别诊断，虽然上述辅助检查方法在临床上均有一定价值，但常常相互独立且存在不同程度的局限性，并且常规的超声、mri、ct等影像学检查可能受到检验者主观因素与临床经验的影响，因此，建立一个准确、无创的卵巢恶性和交界性肿瘤风险预测模型，不仅对卵巢恶性和交界性的早期诊断与鉴别存在重要意义，对于术前精准评估以及治疗方案的选择同样具备重要价值，日益成为研究的热点。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、本发明的目的在于提供一种卵巢恶性和交界性肿瘤诊断模型构建方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

3、(二)技术方案

4、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种卵巢恶性和交界性肿瘤诊断模型构建方法，其步骤如下：

5、s1：采用病例-对照研究，分析因“盆腔肿物和卵巢肿物”住院并完成手术治疗的患者，以术后组织病理学检查确诊为卵巢恶性或交界性肿瘤患者为病例组，按照年龄及绝经情况匹配术后组织病理学检查确诊为卵巢良性肿瘤病例作为对照组。

6、s2：采集病例的人口统计学、临床病理资料和超声图像信息，超声检查，重点观察肿瘤最大径线、肿物性状、实性成分最大径、囊肿房数、分隔情况、乳头状突起数、伴声影、有无血流信号以及有无腹水等形态学指标。

7、s3：计算ca125、卵巢癌风险预测模型(roma)、恶性风险指数评分系统(rmi1)、简单规则风险预测模型(srrisk)以及附件不同肿瘤的评估(adnex)、模型的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、约登指数和kappa值并比较不同指标之间的差异性。

8、s4：比较两组间一般人口统计学资料与临床病理数据，进一步通过logistics多因素回归分析临床相关变量获得独立危险因素。

9、s5：将研究人群按8:2随机分成训练集和验证集，在训练集中利用logistics回归模型构建卵巢恶性和交界性肿瘤的临床相关变量诊断列线图模型com。

10、s6：在验证集中通过受试者工作特征曲线及一致性指数检验模型的区分度，校准曲线检验其校准度以及临床决策曲线评估其临床获益验证模型性能。

11、s7：在训练集中利用logistics回归模型构建卵巢恶性和交界性肿瘤的临床相关指标，联合adnex模型构建列线图模型com+adnex。

12、s8：在验证集中检验模型的区分度、校准度以及临床获益验证模型性能。

13、优选的，所述s1中病例组纳入标准为年龄大于18岁，经手术病理证实为卵巢恶性和交界性肿瘤者，且术前未接受过放疗、化疗以及其他治疗，所述s1中病例组排除标准为病历和病理诊断资料不全者、合并复发性肿瘤、转移性肿瘤、合并其他肿瘤病史或癌前病变者、合并免疫系统疾病(如自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合征等)者以及妊娠妇女。

14、优选的，所述s1中对照组纳入标准为首次经手术病理确诊卵巢组织未见恶性病变者，且所有研究对象临床资料完整，所述s2中对照组排除标准为病历和病理诊断资料不全者、合并复发性肿瘤、转移性肿瘤、合并其他肿瘤病史或癌前病变者、合并免疫系统疾病(如自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合征等)者以及妊娠妇女。

15、优选的，所述s2中临床病理资料包括年龄、是否绝经、体重指数、术前3个月内采集医院的妇科彩超指数、术前3个月内血清肿瘤标志物水平、术前凝血功能相关参数、术前血细胞相关参数、术前凝血功能相关参数、figo分期和淋巴结转移情况等，并根据术前采集医院妇科彩超的报告结果，将妇科彩超卵巢肿物各项测量值进行半定量转化：①肿瘤最大径线(mm)；②肿物性状：实性肿物规则，实性肿物不规则，囊实性，囊性；③实性成分最大径(mm)；④囊肿房数：实性，单房，2～10房，大于10房；⑤分隔情况：无分隔，分隔光滑，分隔不光滑；⑥乳头状突起数目：1个，2个，3个，大于3个；⑦是否伴声影：是，否；⑧血流信号：无，1级，2级，3级；⑨腹水：是；否，根据文献报道，选择与卵巢癌存在明确关系的35项血液学指标，分为5类：(1)血清肿瘤标志物7项，包括ca125：参考范围为0.00-35.00u/ml；ca153：参考范围为0.00-31.30u/ml；癌抗原199：参考范围为0.00-37.00u/ml；鳞状上皮细胞癌抗原：参考范围为0.00-1.50ng/ml；甲胎蛋白：参考范围为0.00-8.78ng/ml；癌胚抗原：参考范围为0.00-5.00ng/ml；he4：参考范围为正常人群绝经前＜68.96pmol/l，正常人群绝经后＜114.9pmol/l；(2)血细胞相关参数6项：中性粒细胞计数：参考范围为1.80-6.30×10^9/l；淋巴细胞计数：参考范围为1.1-3.20×10^9/l；单核细胞计数：参考范围为0.10-0.60×10^9/l；血小板计数：参考范围为125-350×10^9/l；红细胞分布宽度：参考范围为12.1-14.3％；平均血小板体积：参考范围为7.20-12.00fl；(3)血清脂代谢指标6项：甘油三酯水平：参考范围为0.00-1.70mmol/l；总胆固醇水平：参考范围为0.00-5.20mmol/l；载脂蛋白-a1水平：参考范围为1.20-1.60g/l；载脂蛋白-b水平：参考范围为0.60-1.20g/l；高密度脂蛋白胆固醇水平：参考范围为1.29-1.55mmol/l；低密度脂蛋白胆固醇水平：参考范围为0.00-3.10mmol/l；(4)其他血清生化常规相关参数10项：白蛋白水平：参考范围为40.00-55.00mmol/l；球蛋白水平：参考范围为20.00-40.00mmol/l；乳酸脱氢酶水平：参考范围为120.00-250.00mmol/l；肌酸激酶水平：参考范围为40.00-200.00mmol/l；肌酸激酶同工酶水平：参考范围为0.00-25mmol/l；丙氨酸氨基转移酶水平：参考范围为7.00-40.00mmol/l；门冬氨酸氨基转移酶水平：参考范围为13.00-35.00mmol/l；γ-谷氨酰转肽酶水平：参考范围为7.00-45.00mmol/l，碱性磷酸酯酶水平：参考范围为50.00-135.00mmol/l；α-羟丁酸脱氢酶水平：参考范围为72.00-182.00u/l；(5)凝血功能相关参数6项：凝血酶原时间：参考范围为9.80-12.10sec；活化部分凝血活酶时间：参考范围为23.30-32.50sec；凝血酶时间：参考范围为14.00-21.00sec；纤维蛋白原：参考范围为1.80-3.50g/l；d-二聚体：参考范围为0.00-0.55mg/lfeu；纤维蛋白(原)降解产物：参考范围为0.00-5.00mg/l；并将其中一些指标转换成比值，包括中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值、血小板计数/淋巴细胞计数比值、单核细胞计数/淋巴细胞计数比值、清蛋白/球蛋白比值和低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值。

16、优选的，所述s2中主要仪器包括超声仪器和血清检测指标检测仪器，其中超声仪器具体采用ge voluson 730pro彩超仪，且检查过程中未婚女性取仰卧位，凸阵探头，频率为25mhz，经腹扫查，已婚女性取截石位，腔内探头，频率为47.5mhz，经阴道超声检查或联合经腹扫查，常规扫查双重附件，发现肿瘤，观察其部位、形态、大小、内部回声、有无实性成分及其声影、有无分隔、分隔数、分隔是否光滑、有无乳头状突起、突起数目，有无腹水，肿瘤内部及周边彩色血流信号，探测血流情况时，获取3个以上心动周期的频谱图形，血清检测由采集医院检验科应用化学发光免疫分析方法检测，仪器具体采用罗氏公司罗氏cobase601型全自动免疫分析仪，血常规由采集医院检验科采用流式细胞技术检测，仪器具体采用迈瑞bc-6800和bc-6900全自动血液细胞分析仪。

17、优选的，所述s3中计算ca125时，所有患者均于早晨空腹抽取3ml外周血，采用罗氏combas 6000e601电化学发光免疫分析模块及配套试剂，将35u和ml作为ca125的截断值，即大于此值为阳性，小于或等于此值记为阴性，所述s3中卵巢癌风险预测模型的评估标准为绝经前：pi＝-12+2.38*in(he4)+0.0626*in(ca125)，绝经后：pi＝-8.09+1.04*in(he4)+0.732*in(ca125)，roma(％)＝exp(pi)和[1+exp(pi)]％，其中in为自然对数，exp为以自然常数为底的指数函数，绝经前和绝经后妇女roma指数值≥13.1％和22.7％，被视为患卵巢恶性肿瘤高风险。

18、优选的，所述s3中恶性风险指数评分系统的评估标准为，rmi1＝ca125(u和ml)×u×m，其中u代表每个患者的总超声评分，m代表绝经状态，超声评分标准为双侧病灶、多房囊肿、乳头或实性病变、腹水、转移共5项指标，所述s3中简单规则风险预测模型的评估标准为，良性特征(b特征)：①单房囊肿；②实性成分最大径<7mm；③肿物后方伴有声影；④最大径<10cm的光滑多房囊肿；⑤肿物彩色血流评分1级；恶性特征(m特征)：①不规则实性肿物；②腹腔积液；③乳头状突起≥4个；④最大径≥10cm的不规则多房囊实性肿物；⑤cs4级；其中1级：非常低风险，存在2个以上b特征，无m特征；2级：低风险，存在2个b特征或仅有b特征中的单房囊肿，无m特征；3级：中等风险，存在1个单房囊肿以外的其他b特征，无m特征；4级：高风险，无b特征或m特征、b特征数≥m特征数；5级：非常高风险，m特征数>b特征数；将srrisk1～3级归为良性，srrisk4级及5级归为恶性。

19、优选的，所述s3中adnex的模型评估标准为，3个临床指标为：①患者年龄(岁)；②血清ca125水平；③诊治中心(是否为肿瘤转诊中心)；6个超声指标为：①病变最大直径(mm)；②病灶中实性成分的直径(mm)；③是否多于10个囊腔；④囊壁上乳头突起的数目；⑤后方是否有声影衰减；⑥是否有腹水；模型的使用方法为，将所需的9个预测因子(血清ca125的数值即使缺失亦可应用)分别输入iota adnex在线网站：www.iotagroup.org和adnexmodel，点击计算，卵巢肿瘤的性质百分比及分期将自动生成，iota adnex模型将卵巢肿物巢肿瘤划分为五期，分别是：良性、交界性、早期恶性(i期)、晚期恶性(ⅱ～v期)、转移性肿瘤，以10％作为截断值，风险≥10％考虑为恶性，<10％则考虑良性。以百分比、柱状图、雷达图等图表的形式直接显示结果，同时计算出术前分期结果。

20、优选的，所述s4-s8中所有数据应用spss24.0统计软件包进行统计学处理，符合正态分布的计量资料以x±s表示；两组间比较采用t检验；不符合正态分布的数据用四分位距(iqr)表示，两组间比较采用非参数秩和检验，计数资料采用例数、百分率表示，两组间比较采用卡方检验，分类变量用百分比表示，分类变量用单因素logistic回归检验，在此基础上采用多因素logistic回归模型分析卵巢恶性和交界性肿瘤的影响因素，以术后病理诊断结果为金标准，绘制受试者工作特征(roc)曲线，计算标准截断值下不同诊断预测模型的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值以及约登指数，比较血清ca125、roma、ssrisk、adnex模型、rmi1及诊断列线图模型com鉴别卵巢良恶性肿瘤的效能大小，将五种方法分别与病理结果进行一致性检验，取得kappa值，kappa值≥0.75认为两者一致性较好；0.75>kappa值>0.4认为两者一致性一般；kappa值<0.4认为两者一致性较差，利用r软件以logistics回归模型绘制列线图并计算列线图模型的一致性指数(c-index)，又称c指数，c指数代表此模型预测个体达到预期结果的能力，c指数为0.5说明没有预测能力，c指数为1说明可以完美区别患者的不同预后，c指数在0.7以下认为相对较差的预测能力，通过bootstrap自抽样法对模型进行内部验证，利用r软件绘制该列线图模型的校准曲线、临床决策曲线(dca)及roc曲线，进而评价该模型的来评价列线图的区分度、校准度及临床应用价值，校准度评价使用方法是hosmer-lemeshowgoodnessoffit拟合优度检验，若检验结果显示有统计学显著性(p<0.05)，则表明模型预测值和实际观测值之间存在一定的差异，模型校准度一般；如果p>0.05，说明预测值与观测值没有显著差异，因此模型拟合度较好，本研究所有统计学检验采用当p<0.05时，认为差异具有统计学意义。

21、与现有技术相比，本发明的有益效果是：该卵巢恶性和交界性肿瘤诊断模型构建方法，基于现有临床病例资料优化判断卵巢肿物良恶性诊断模型，并建立其相关列线图，建立了一个联合临床危险因素和其他诊断模型特征的临床-超声学列线图模型，可作为个体化术前无创性预测卵巢肿物良恶性的临床工具，从而为患者的诊疗提供科学依据与进行辅助决策，达到“精准医疗”的目的，以进一步改善其在临床诊疗中的灵敏度及特异度。