吡啶衍生物的用途的制作方法

本发明涉及一种吡啶衍生物的用途。

背景技术：

1、全球范围内病例数的持续增长使非结核分枝杆菌(ntm)疾病成为一个重大的公共卫生问题。在高患病率的国家或地区，ntm可占全部分离的分枝杆菌的30-50％。非结核分枝杆菌(ntm)肺疾病在患有基础性肺疾病如支气管扩张和copd(慢性阻塞性肺疾病)的患者中发病率更高，也是上述患者死亡率增高的重要原因。已报道的ntm菌种或亚种超过200个，其中鸟分枝杆菌复合物(mac，主要包括鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌)、脓肿分枝杆菌(mab)和堪萨斯分枝杆菌是导致ntm肺疾病(ntm-pd)的最常见菌种。由于不同的ntm菌种普遍对大多数抗生素天然耐药，ntm感染的治疗通常具有挑战性。

2、贝达喹啉(bdq)是一种新型抗生素，通过抑制atp合成来靶向耐药结核病。bdq不仅在体外和体内显示出对耐多药结核病的强效，而且在体外对许多不同的ntm菌种表现出有效的活性。然而，bdq的多种严重副作用，例如不明原因的死亡率、qt间期延长、肝毒性和磷脂沉着症，限制了bdq的推广。因此，寻找高活性抗ntm药物是建立有效ntm感染治疗方案的首要任务。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中抑制非结核分歧杆菌疾病的药物较少，而提供了一种吡啶衍生物的用途。本发明的吡啶衍生物对非结核分枝杆菌具有较好的抑制作用，且细胞毒性低、安全性好。

2、本发明提供一种物质x在制备抑制非结核分枝杆菌的药物中的用途；所述的物质x为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

3、

4、在一实施方案中，所述物质x优选为式i-1所示的化合物；

5、

6、在一些实施方案中，所述的物质x可为所述药物的有效成分之一或者唯一有效成分。

7、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌可选自快速生长的非结核分枝杆菌和缓慢生长的非结核分枝杆菌中的一种或多种。

8、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自脓肿分枝杆菌、田野分枝杆菌、爱知分枝杆菌、金色分枝杆菌、南非分枝杆菌、龟分枝杆菌、千田分枝杆菌、楚布分枝杆菌、美容品分枝杆菌、迪氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、奥布分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、外来分枝杆菌、灰尘分枝杆菌、塞内加尔分枝杆菌、败血症分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、抗热分枝杆菌、东海分枝杆菌、偶发分枝杆菌偶发亚属、新奥尔良分枝杆菌、冬天分枝杆菌、脓肿分枝杆菌马赛亚种和科布伦茨分枝杆菌中的一种或多种。

9、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为新奥尔良分枝杆菌。

10、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自atcc19977、atcc27406、atcc27280、atcc23366、atcc33464、atcc14472、atcc19627、atcc27278、dsm44829、atcc19340、atcc6841、dsm44124、atcc27023、atcc19686、dsm43271、atcc35154、atcc35796、atcc700731、atcc19420、atcc19527、atcc27282、dsm46621、dsm44679、dsm44177、dsm45103和dsm44017中的一种或多种。

11、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为dsm44679。

12、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自亚洲分枝杆菌、鸟分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、胃分枝杆菌、戈登分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、不产色分枝杆菌、副瘰疬分枝杆菌、罗德西亚分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、次要分枝杆菌、蟾分枝杆菌、加地斯分枝杆菌、奥尔胡斯分枝杆菌、库比卡分枝杆菌、中间分枝杆菌、泥炭藓分枝杆菌、施氏分枝杆菌和海分枝杆菌中的一种或多种。

13、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自atcc25276、atcc25291、dsm44243、dsm44622、atcc15754、atcc14470、atcc13950、atcc12478、atcc19422、atcc19530、dsm44648、atcc27024、atcc19981、atcc35799、atcc15755、atcc23292、atcc19250、atcc27726、dsm45069、dsm44627、dsm44064、atcc33027、atcc27962和atcc927中的一种或多种。

14、在一些实施方案中，所述的药物可包含药用辅料。

15、在一些实施方案中，所述药物的施用方式可以为本领域常规的施用方式，例如为口服。

16、在一些实施方案中，所述的物质x为治疗和/或预防有效量的。

17、本发明还提供了一种用于抑制非结核分枝杆菌的药物组合物，其包括：如上所述的物质x，以及药用辅料。

18、本发明还提供一种物质x在制备治疗和/或预防非结核分枝杆菌感染的药物中的用途；所述的物质x为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

19、

20、在一实施方案中，上述物质x优选为式i-1所示的化合物；

21、

22、在一些实施方案中，所述的物质x可为所述药物的有效成分之一或者唯一有效成分。

23、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌可选自快速生长的非结核分枝杆菌和缓慢生长的非结核分枝杆菌中的一种或多种。

24、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自脓肿分枝杆菌、田野分枝杆菌、爱知分枝杆菌、金色分枝杆菌、南非分枝杆菌、龟分枝杆菌、千田分枝杆菌、楚布分枝杆菌、美容品分枝杆菌、迪氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、奥布分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、外来分枝杆菌、灰尘分枝杆菌、塞内加尔分枝杆菌、败血症分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、抗热分枝杆菌、东海分枝杆菌、偶发分枝杆菌偶发亚属、新奥尔良分枝杆菌、冬天分枝杆菌、脓肿分枝杆菌马赛亚种和科布伦茨分枝杆菌中的一种或多种。

25、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为新奥尔良分枝杆菌。

26、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自atcc19977、atcc27406、atcc27280、atcc23366、atcc33464、atcc14472、atcc19627、atcc27278、dsm44829、atcc19340、atcc6841、dsm44124、atcc27023、atcc19686、dsm43271、atcc35154、atcc35796、atcc700731、atcc19420、atcc19527、atcc27282、dsm46621、dsm44679、dsm44177、dsm45103和dsm44017中的一种或多种。

27、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为dsm44679。

28、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自亚洲分枝杆菌、鸟分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、胃分枝杆菌、戈登分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、不产色分枝杆菌、副瘰疬分枝杆菌、罗德西亚分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、次要分枝杆菌、蟾分枝杆菌、加地斯分枝杆菌、奥尔胡斯分枝杆菌、库比卡分枝杆菌、中间分枝杆菌、泥炭藓分枝杆菌、施氏分枝杆菌和海分枝杆菌中的一种或多种。

29、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自atcc25276、atcc25291、dsm44243、dsm44622、atcc15754、atcc14470、atcc13950、atcc12478、atcc19422、atcc19530、dsm44648、atcc27024、atcc19981、atcc35799、atcc15755、atcc23292、atcc19250、atcc27726、dsm45069、dsm44627、dsm44064、atcc33027、atcc27962和atcc927中的一种或多种。

30、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌感染优选为ntm肺病和/或播散性ntm病。

31、在一些实施方案中，所述的药物可包含药用辅料。

32、在一些实施方案中，所述药物的施用方式可以为任何本领域常规的方式，例如为口服。

33、在一实施方案中，所述的物质x可为治疗和/或预防有效量的。

34、本发明还提供了一种用于治疗和/或预防非结核分枝杆菌感染的药物组合物，其包括：如上所述的物质x，以及药用辅料。

35、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌感染优选为ntm肺病和/或播散性ntm病。

36、本发明还提供一种物质x在制备非结核分枝杆菌抑制剂中的用途；所述的物质x为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

37、

38、在一实施方案中，所述物质x优选为式i-1所示的化合物；

39、

40、在一些实施方案中，所述的物质x可为所述药物的有效成分之一或者唯一有效成分。

41、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌可选自快速生长的非结核分枝杆菌和缓慢生长的非结核分枝杆菌中的一种或多种。

42、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自脓肿分枝杆菌、田野分枝杆菌、爱知分枝杆菌、金色分枝杆菌、南非分枝杆菌、龟分枝杆菌、千田分枝杆菌、楚布分枝杆菌、美容品分枝杆菌、迪氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、奥布分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、外来分枝杆菌、灰尘分枝杆菌、塞内加尔分枝杆菌、败血症分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、抗热分枝杆菌、东海分枝杆菌、偶发分枝杆菌偶发亚属、新奥尔良分枝杆菌、冬天分枝杆菌、脓肿分枝杆菌马赛亚种和科布伦茨分枝杆菌中的一种或多种。

43、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为新奥尔良分枝杆菌。

44、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自atcc19977、atcc27406、atcc27280、atcc23366、atcc33464、atcc14472、atcc19627、atcc27278、dsm44829、atcc19340、atcc6841、dsm44124、atcc27023、atcc19686、dsm43271、atcc35154、atcc35796、atcc700731、atcc19420、atcc19527、atcc27282、dsm46621、dsm44679、dsm44177、dsm45103和dsm44017中的一种或多种。

45、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为dsm44679。

46、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自亚洲分枝杆菌、鸟分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、胃分枝杆菌、戈登分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、不产色分枝杆菌、副瘰疬分枝杆菌、罗德西亚分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、次要分枝杆菌、蟾分枝杆菌、加地斯分枝杆菌、奥尔胡斯分枝杆菌、库比卡分枝杆菌、中间分枝杆菌、泥炭藓分枝杆菌、施氏分枝杆菌和海分枝杆菌中的一种或多种。

47、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自atcc25276、atcc25291、dsm44243、dsm44622、atcc15754、atcc14470、atcc13950、atcc12478、atcc19422、atcc19530、dsm44648、atcc27024、atcc19981、atcc35799、atcc15755、atcc23292、atcc19250、atcc27726、dsm45069、dsm44627、dsm44064、atcc33027、atcc27962和atcc927中的一种或多种。

48、在一些实施方案中，所述的药物可包含药用辅料。

49、在一些实施方案中，所述药物的施用方式可以为本领域常规的施用方式，例如为口服。

50、在一些实施方案中，所述的物质x为治疗和/或预防有效量的。

51、本发明还提供一种物质x在制备非结核分枝杆菌抗菌剂中的用途；所述的物质x为式i所示的化合物或其药学上可接受的盐；

52、

53、在一实施方案中，所述物质x优选为式i-1所示的化合物；

54、

55、在一些实施方案中，所述的物质x可为所述药物的有效成分之一或者唯一有效成分。

56、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌可选自快速生长的非结核分枝杆菌和缓慢生长的非结核分枝杆菌中的一种或多种。

57、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自脓肿分枝杆菌、田野分枝杆菌、爱知分枝杆菌、金色分枝杆菌、南非分枝杆菌、龟分枝杆菌、千田分枝杆菌、楚布分枝杆菌、美容品分枝杆菌、迪氏分枝杆菌、偶发分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、奥布分枝杆菌、副偶发分枝杆菌、外来分枝杆菌、灰尘分枝杆菌、塞内加尔分枝杆菌、败血症分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、抗热分枝杆菌、东海分枝杆菌、偶发分枝杆菌偶发亚属、新奥尔良分枝杆菌、冬天分枝杆菌、脓肿分枝杆菌马赛亚种和科布伦茨分枝杆菌中的一种或多种。

58、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为新奥尔良分枝杆菌。

59、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌可选自atcc19977、atcc27406、atcc27280、atcc23366、atcc33464、atcc14472、atcc19627、atcc27278、dsm44829、atcc19340、atcc6841、dsm44124、atcc27023、atcc19686、dsm43271、atcc35154、atcc35796、atcc700731、atcc19420、atcc19527、atcc27282、dsm46621、dsm44679、dsm44177、dsm45103和dsm44017中的一种或多种。

60、在一实施方案中，所述快速生长的非结核分枝杆菌优选为dsm44679。

61、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自亚洲分枝杆菌、鸟分枝杆菌、隐蔽分枝杆菌、奇美拉分枝杆菌、胃分枝杆菌、戈登分枝杆菌、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、不产色分枝杆菌、副瘰疬分枝杆菌、罗德西亚分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌、土地分枝杆菌、次要分枝杆菌、蟾分枝杆菌、加地斯分枝杆菌、奥尔胡斯分枝杆菌、库比卡分枝杆菌、中间分枝杆菌、泥炭藓分枝杆菌、施氏分枝杆菌和海分枝杆菌中的一种或多种。

62、在一实施方案中，所述缓慢生长的非结核分枝杆菌可选自atcc25276、atcc25291、dsm44243、dsm44622、atcc15754、atcc14470、atcc13950、atcc12478、atcc19422、atcc19530、dsm44648、atcc27024、atcc19981、atcc35799、atcc15755、atcc23292、atcc19250、atcc27726、dsm45069、dsm44627、dsm44064、atcc33027、atcc27962和atcc927中的一种或多种。

63、在一些实施方案中，所述的药物可包含药用辅料。

64、在一些实施方案中，所述药物的施用方式可以为本领域常规的施用方式，例如为口服。

65、在一些实施方案中，所述的物质x为治疗和/或预防有效量的。

66、本发明还提供了一种治疗和/或预防非结核分枝杆菌感染的方法，其包括：给予有需要的受试者治疗有效量和/或预防有效量的如上所述的物质x或上述药物组合物。

67、在一实施方案中，所述非结核分枝杆菌感染优选为ntm肺病和/或播散性ntm病。

68、定义和说明

69、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义、一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解、当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

70、本发明中，所述的治疗和/或预防非结核分枝杆菌引起的相关疾病的药物可为本领域中常规剂型，例如片剂、胶囊剂、静脉注射剂、腹腔注射剂、吸入剂、雾化剂、冻干剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂或栓剂等。

71、术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，可以是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质、可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部或handbookofpharmaceuticalexcipients(raymondcrowe,2009sixthedition)。

72、术语“治疗”指治疗性疗法、涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。

73、术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

74、术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量、“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。

75、术语“预防有效量”是指足以预防疾病或障碍的量，或足以预防与疾病或障碍有关的一或多种症状的量，或防止疾病或障碍复发的量。

76、术语“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优、术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物、哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。

77、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

78、本发明所用试剂和原料均市售可得。

79、本发明的积极进步效果在于：本发明的吡啶衍生物对不同的非结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性，细胞毒性低，安全性好，具有治疗和/或预防非结核分枝杆菌引起的相关疾病的潜力。