一种用于治疗痛风的组合物微针及其制备方法与应用

本发明属于痛风治疗，具体涉及一种用于治疗痛风的组合物微针及其制备方法与应用。

背景技术：

1、现阶段，随着国家经济的快速发展，人们生活水平不断提高，越来越多的人患有急性和慢性高尿酸血症，这类疾病已经严重影响国民身体健康。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，其发作与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接有关，是一种代谢性风湿病。

2、根据痛风的发病机制，降低血清中尿酸水平、抑制尿酸生成以及减少炎症反应的发生被认为是有效的治疗策略。目前治疗痛风的手段通常为采用传统药物口服治疗，但是存在首过效应及胃肠道的灭活，使得药物作用时间长、见效慢，不能快速给到给药部位。此外，还存在药物作用单一、药物对人体器官存在一定副作用和皮肤透皮吸收效率低等问题。国内治疗和预防高尿酸血症主要通过使用化学药物比如别嘌呤醇等一线治疗药物或者依赖进口重组尿酸酶制剂。

3、目前已经有治疗痛风的专利通过微针给药，但使用的药物各不相同，使用的药物单一，仅能通过一个靶点解决问题。尚未发现从多维度，即促进尿酸溶解排出、抑制尿酸生成及减少炎症反应同时解决痛风问题的相关专利报道。

技术实现思路

1、本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种用于治疗痛风的组合物微针的制备方法。

2、本发明的另一目的在于提供通过上述方法得到的用于治疗痛风的组合物微针。

3、本发明的再一目的在于提供上述用于治疗痛风的组合物微针的应用。

4、为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

5、一种用于治疗痛风的组合物微针的制备方法，包括如下步骤：

6、s1、制备右旋龙脑微乳：将油相、表面活性剂、助表面活性剂与右旋龙脑混合，混合均匀后得到溶液a；在搅拌状态下，将水滴加入溶液中，水滴加完后继续搅拌，静置，得到右旋龙脑微乳；其中，各成分的含量按质量百分比计如下：右旋龙脑3～3.5％、油相4～8％、表面活性剂18～22％、助表面活性剂10～18％，水余量；

7、s2、制备木犀草素-右旋龙脑微乳溶液：将木犀草素和步骤s1制备得到的右旋龙脑微乳混合均匀，静置，得到木犀草素-右旋龙脑微乳溶液；其中，木犀草素-右旋龙脑微乳溶液中木犀草素的含量为质量百分比3～3.5％；

8、s3、制备缓释层溶液：将尿酸酶、步骤s2制备的木犀草素-右旋龙脑微乳溶液和针体赋型材料水溶液混合均匀，得到缓释层溶液；其中，各成分的用量按质量百分比计如下：尿酸酶5～10％、木犀草素-右旋龙脑微乳溶液10～15％、针体赋型材料20～30％，水为余量；

9、s4、制备突释层溶液：将可溶聚合物与水混合均匀，得到突释层溶液；其中，可溶聚合物在突释层溶液的浓度为质量百分比20～30％；

10、s5、制备背衬层溶液：将可溶性聚合物、增塑剂和水混合均匀，得到背衬层溶液；其中，各成分的含量按质量百分比计如下：可溶性聚合物25～35％、增塑剂1～2％，水为余量；

11、s6、微针的制备：

12、a、将步骤s3制备得到的缓释层溶液加入到微针阴膜中，使其填充微针阴膜，刮去多余料液，干燥固化形成微针缓释层；

13、b、将步骤s4制备得到的突释层溶液加入到步骤a的微针缓释层上，使其填充满微针阴膜，刮去多余料液，干燥固化形成微针突释层；

14、c、将步骤s5制备得到的背衬层溶液平铺在步骤b得到微针突释层上，将微针整体进行干燥处理，得到用于治疗痛风的组合物微针。

15、步骤s1中所述的油相选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

16、步骤s1中所述的表面活性剂选自吐温20和吐温40中的至少一种。

17、步骤s1中所述的助表面活性剂选自无水乙醇和1,2-丙二醇中的至少一种。

18、步骤s1中所述的油相、表面活性剂和助表面活性剂优选按质量比2：5.5～9：2.5～9配比。

19、步骤s1中所述的混合的方式优选为超声。

20、所述的超声的时间优选为20-40min；更优选为30min。

21、所述的超声的温度优选30-40℃；更优选为35℃。

22、所述的超声的功率优选250w；超声的频率优选40khz。

23、步骤s1中所述的搅拌的转速优选为200～300rpm；更优选为200～250rpm。

24、步骤s1中所述的继续搅拌的时间优选为3～8min；更优选为5min。

25、步骤s1中所述的静置的时间优选为8～15min；更优选为10min。

26、步骤s2中所述的木犀草素-右旋龙脑微乳溶液中木犀草素和右旋龙脑按质量比1：1配比。

27、步骤s2中所述的混合均匀的操作优选为：于200～300rpm搅拌3～8min，然后静置8～15min；更优选为：于250rpm搅拌5min，然后静置10min。

28、步骤s3中所述的尿酸酶优选为peg修饰的尿酸酶。

29、所述的尿酸酶优选为专利申请cn202211051614.3权利要求1中请求保护的人源化人猪嵌合尿酸酶嵌合突变体。

30、步骤s3中所述的针体赋形材料优选为甲基丙烯酰化透明质酸(hama)。

31、步骤s3中所述的针体赋形材料水溶液优选通过如下步骤制备得到：在加热条件下，将针体赋形材料溶解于水中，得到针体赋形材料水溶液。

32、所述的加热条件优选为于70～80℃水浴搅拌。

33、步骤s4中所述的可溶聚合物优选为聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇中的至少一种。

34、所述的聚乙烯基吡咯烷酮优选为聚乙烯基吡咯烷酮k30和聚乙烯基吡咯烷酮k90中的至少一种。

35、所述的聚乙烯醇优选为聚乙烯醇1788。

36、步骤s4中所述的混合的条件优选为于70～80℃水浴搅拌。

37、步骤s5中所述的可溶聚合物优选为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖中的至少一种；更优选为聚乙烯醇和壳聚糖中的一种与聚乙烯基吡咯烷酮形成的组合物。

38、步骤s5中所述的增塑剂优选为甘油。

39、步骤s5中所述的混合的条件优选为于70～80℃水浴搅拌。

40、步骤s6a中所述的使其填充微针阴膜的操作优选为加压真空处理；更优选为于-80～-100的环境中加压15～20min。

41、步骤s6a中所述的干燥的条件优选为于温度2～6℃、湿度8～10℃干燥至固化；更优选为于温度2～6℃、湿度8～10℃干燥10～12h。

42、步骤s6b中所述的使其填充满微针阴膜的操作优选为加压真空处理；更优选为于-80～-100的环境中加压15～20min。

43、步骤s6b中所述的干燥的条件优选为于温度2～6℃、湿度8～10℃干燥至固化；更优选为于温度2～6℃、湿度8～10℃干燥10～12h。

44、步骤s6c中所述的干燥处理的条件优选为温度0～6℃、湿度8～10℃；更优选为温度2～6℃、湿度8～10℃。

45、步骤s6c中所述的干燥处理的时间优选为10～12h。

46、本发明中所述的水优选为去离子水或纯化水。

47、一种用于治疗痛风的组合物微针，通过上述制备方法得到；其包括针体和背衬层，针体由相互连接的缓释层和突释层组成，缓释层、突释层和背衬层依次连接；其针长为650～800μm，微针间距250～350μm。

48、上述用于治疗痛风的组合物微针在制备用于治疗痛风药物中的应用。

49、本发明相对于现有技术，制备的组合物微针通过多个维度解决痛风问题，具有以下的优点及有益效果：

50、(1)降低血清中的尿酸水平：通过在微针针体中负载peg修饰的重组尿酸酶制剂和木犀草素，两者可以溶解结晶晶体，促进其排出；将动物源和植物源相结合，两者协同增效，一方面提高了重组尿酸酶制剂的稳定性和利用度，另一方面也提高了木犀草素的水溶性，拓宽了两者的应用领域。

51、(2)抑制尿酸的生成：微针针体中负载的木犀草素可以抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而抑制尿酸的生成；

52、(3)消炎镇痛：通过在微针针体中负载天然植物源活性物质木犀草素和右旋龙脑，两者使用时副作用小；

53、(4)促渗高效吸收：通过微针突破角质层的功能以及右旋龙脑促渗的功效，两者结合使制备的微针释药实现快速地“由点及面”，加快药物透皮吸收。首先，微针应用于透皮给药时，可以自我给药、定点高效递送，并且无痛；其次，右旋龙脑通过扰乱角质细胞排列，破坏角质层的脂质双分子层结构，减弱屏障功能，进而促进活性物质经皮吸收。将右旋龙脑制备成微乳，与治疗痛风的活性物质混合，可促进其向细胞内扩散，提高其利用率。