一种奈拉替尼固体分散体组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奈拉替尼固体分散体、奈拉替尼药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、马来酸奈拉替尼是一种抗肿瘤药物，2017年7月17日美国食品药品监督管理局(fda)批准pumabiotechnology inc的马来酸奈拉替尼片剂上市，商品名为nerlynx，适用于早期乳腺癌治疗及强化辅助治疗。

2、奈拉替尼是首个且唯一一个用于her2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的小分子药物，它的作用机制是作为一种细胞内激酶抑制剂，可与表皮生长因子受体(egfr)、her2和her4不可逆结合。不仅可以减少egfr和her2自磷酸化，抑制下游mapk和akt信号通路，并在表达egfr和/或her2的癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。而且奈拉替尼的人体代谢物m3、m6、m7和m11也表现出抑制egfr、her2和her4的活性。

3、目前上市的奈拉替尼片剂存在空腹服药生物利用度低的问题，而且规定与食物同时服用，食物营养成分包括50％碳水化合物，35％脂肪成分和15％蛋白质，热量需大于3200kcal，否则奈拉替尼的药时曲线下面积(auc)下降2.2倍，空腹服用药物时的生物利用度低于17％。而该药的服药要求对乳腺癌患者来说比较苛刻，平时正常进食一般不会严格计算热量，并且部分患者会有拒绝进食或食欲下降的症状，如果没有进食足够的食物服药，可能导致该药的生物利用度下降，影响疗效，耽误患者病情。

4、cn106831710公开了一种来那替尼或来那替尼马来酸盐与不同的高分子载体反应后制备得到来那替尼或来那替尼马来酸盐的固体分散体，但该专利未公开制得的来那替尼固体分散体或来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度相关数据。

5、wo2018134843公开了奈拉替尼马来酸盐和聚维酮k30、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等高分子载体制备成的固体分散体。该专利也未表征来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度。

6、cn114306245公开了包含奈拉替尼的可药用盐和亲水性高分子材料的无定形固体分散体，包含奈拉替尼或其可药用盐、两种或更多种可药用酸和亲水性高分子材料的无定形固体分散体。其中奈拉替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比为3:1:2时制备得到的固体分散体在ph4.0的邻苯二甲酸缓冲溶液中于120min时的浓度为来那替尼马来酸的2.5-3倍，奈拉替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比为1:1:1时制备得到的固体分散体在ph4.0的邻苯二甲酸缓冲溶液中于120min时的浓度为来那替尼马来酸的1.5-1.7倍，提升倍数相对较小。

7、wo2022068876公开了一种包含亲脂性api、亲水性聚合物和表面活性剂的固体分散体，其实施例中采用的亲水性聚合物包括pvp k30、pvp/va64、hp-β-cd、hpmc和hpmc e5，表面活性剂包括卵磷脂、泊洛沙姆188、rh40、vetpgs或其混合物，其同样未表征来那替尼马来酸盐固体分散体的生物利用度。

8、上述文献均未公开在中性条件下提升生物利用度的数据或方案，因此，开发一种能够在中性环境下提高溶解度的药物组合物，提高空腹条件的生物利用度，并减少药物剂量而降低胃肠道不良反应，是药物研发者亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种在中性条件下溶解度好，空腹条件下生物利用度高的奈拉替尼固体分散体、奈拉替尼药物组合物及其制备方法和应用。

2、本发明的第一方面，公开了一种奈拉替尼固体分散体，其包含奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体，且所述的高分子载体为丙烯酸树脂。

3、在另一优选例中，所述固体分散体是由奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂和高分子载体组成的，且所述的高分子载体为丙烯酸树脂。

4、在另一优选例中，所述表面活性剂选自下组：吐温、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠，或其组合；优选为吐温80、十六烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188，或其组合。

5、在另一优选例中，所述丙烯酸树脂选自下组：尤特奇l、尤特奇s、尤特奇rl、尤特奇rs、尤特奇ne、尤特奇fs，或其组合；优选为尤特奇l100、尤特奇l100-55，或其组合；更优选为尤特奇l100。

6、在另一优选例中，所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和表面活性剂的质量比为1:0.01-1，优选为1:0.15-1，更优选为1:0.2-0.5。

7、在另一优选例中，所述奈拉替尼或其药学上可接受的盐和高分子载体的质量比为1:1-20，优选为1:1-5，更优选为1:1-4。

8、在另一优选例中，所述固体分散体中，奈拉替尼或其药学上可接受的盐、表面活性剂、高分子载体的质量比为1:0.01-1:1-8，优选为1:0.1-1:1-6，更优选为1:0.2-0.5:1-3。

9、在另一优选例中，所述固体分散体包括：奈拉替尼或其药学上可接受的盐、eudragit l100、吐温。

10、在另一优选例中，所述固体分散体包括：奈拉替尼或其药学上可接受的盐20-40重量份、eudragit l100 50-70重量份、吐温8-12重量份。

11、在另一优选例中，所述固体分散体包括：奈拉替尼或其药学上可接受的盐20-40重量份、eudragit l100 50-75重量份、吐温5-12重量份。

12、本发明的第二方面，公开了一种奈拉替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：溶剂挥发，或喷雾干燥；优选为喷雾干燥。

13、在另一优选例中，所述的喷雾干燥包括如下步骤：

14、(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体、表面活性剂在有机溶剂中的分散体系；

15、(2)用所述的分散体系进行喷雾干燥，从而得到固体分散体。

16、在另一优选例中，所述的溶剂挥发包括如下步骤：

17、(1)提供一种奈拉替尼或其药学上可接受的盐、高分子载体以及表面活性剂在有机溶剂中的分散体系；

18、(2)用所述的分散体系进行真空干燥，从而得到固体分散体。

19、在另一优选例中，溶剂挥发或喷雾干燥中所用的溶剂选自下组：乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯，或其组合；优选为乙醇。

20、在另一优选例中，溶剂挥发的真空干燥温度选自35℃-80℃，优选40℃～60℃。

21、本发明的第三方面，公开了一种奈拉替尼的药物组合物，其包含所述的奈拉替尼固体分散体和药学上可接受的赋形剂；较佳地，所述药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊、溶液剂、注射剂中的一种。

22、在另一优选例中，所述制剂中，奈拉替尼固体分散体的含量为0.0001-99.9999％，或者可以是在一剂中(例如一个胶囊或片剂)含有0.01-1000mg本发明的固体分散体。

23、本发明的第四方面，公开了一种本发明第一方面所述奈拉替尼固体分散体或本发明第三方面所述药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。

24、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。