片剂单组分参数数据库构建方法及片剂设计方法与流程

本发明涉及制药领域，特别涉及一种片剂单组分参数数据库构建方法及片剂设计方法。

背景技术：

1、片剂处方设计过程中，通常根据开发人员的经验，在已知药物活性成分(api)时，会初步确定辅料(包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂)及配比关系，然后再通过实验对片剂处方进行优化，最终确定出最佳方案，但该片剂处方设计过程工作量大、人力成本和原料成本高，且开发周期长。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：片剂处方设计过程中，工作量大、人力成本和原料成本高，且开发周期长。

2、为了解决上述技术问题，本发明提供一种片剂单组分参数数据库构建方法，包括：

3、步骤s1：测定单组分的真密度ρt,i，所述单组分包括单独辅料及单独原料药；

4、步骤s2：对单组分在多个压力下进行压片，得到不同压力下的单组分片子，测量各压力下得到的单组分片子的厚度值ti、直径值di、质量mi和硬度值hi数据；

5、步骤s3：利用步骤s2得到的各压力下单组分片子数据计算各压力下单组分片子的孔隙率εi，再利用gurnham方程拟合应力-孔隙率曲线得到各压力下单组分的粉末压缩性系数ki和单组分的片子孔隙率达到0时的应力值pε＝0，i；

6、步骤s4：利用步骤s2得到的各压力下单组分片子数据计算单组分片子的抗张强度σt,i，再利用ryshkewitch-duckworth方程拟合孔隙率-抗张强度曲线，提取单组分片子颗粒间结合能力系数kb,i和单组分片子孔隙率达到0时的抗张强度σt,ε＝0，i；

7、所述单组分参数数据库包括如下参数：ρt,i、ki、pε＝0，i、kb,i和σt,ε＝0，i。

8、较佳地，步骤s2中每个压力下重复压片多次，单组分片子的厚度值、直径值、质量值和硬度值数据为多次压片的平均值；

9、步骤s2中的压片方式为采用单冲压片机进行平冲压片，需要说明的是，压片机和压片方式不限于单冲压片机和平冲，其他类型的压片机和压片类型也可应用于本发明，选择平冲方式压片的目的是便于后续计算，其他方式的压片如圆冲或椭圆冲，后续计算时，较为复杂。

10、较佳地，步骤s3中单组分片子的孔隙率εi计算方法为：

11、

12、式中：mi为测定的单组分片子的质量，vi为根据测定的单组分片子的厚度值和直径值计算的体积，ρt,i为测定的单组分的真密度；

13、步骤s4中抗张强度σt,i的计算方法为：

14、

15、式中，hi为测定的单组分片子的硬度值，di为测定的片子的直径值，ti为测定的单组分片子的厚度值。

16、构建的单组分参数数据库包括原料药(片剂处方中的api)和辅料(片剂处方中的填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂)，每一种原料药或每一种辅料都作为一个单组分，片剂处方设计时，选择的特定原料药和辅料均作为片剂处方的组分；单组分参数数据库中的原料药和辅料包括现有技术中的已知物，例如包括的原料药有氢氯噻嗪，缬沙坦，氨氯地平等，包括的辅料有微晶纤维素(ph-101,ph-102,ph-112,ph-200,kg-1000,uf-711)，硅化微晶纤维素(smcc 50,smcc hd90),甘露醇(100sd,200sd,50c,160c),乳糖(lactose monohydratepharmatose，lactose 316)，无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素(hpmc e3,hpmc e5,hpmc e15)，交联聚维酮(crospvp xl-10，crospvp xl，crospvp cl，crospvp cl-f)，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素(lhpc lh11，l-hpc lh-21)，羧甲淀粉钠等；单组分参数数据库构构建的目的是为片剂处方设计提供计算所用的参数，有助于减少片剂处方设计过程中的实验次数。需要说明的是，对于片剂中含量较少的辅料，如润滑剂，由于无法对其单独压片，可不作为单组分辅料，单组分数据库中可不包括该单组分辅料的参数，虽然使用本发明的方法计算时，不考虑所有单组分辅料可能对计算精度产生影响，但该影响在可接受范围内，依然可以大幅减少实验次数。

17、为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种片剂设计方法，其特征在于，包括：

18、步骤a：根据片剂的活性药物成分，初步确定所需辅料类型，以及药物活性成分和各辅料之间的物料比例关系，得到片剂初步处方；

19、步骤b：利用单组分参数数据库，计算步骤a中药物活性成分和各辅料形成片剂时的处方孔隙率ε、处方真密度ρt、处方固含量sf、片剂抗张强度σt(ε)、片剂硬度h和片剂的厚度t，得到分析所需的相关曲线；

20、步骤c：根据步骤b中得到的片剂的数据和相关曲线对步骤a中的片剂初步处方进行调整和压片测试，得到最终片剂处方；

21、步骤d：根据步骤c得到的最终片剂处方制作片剂。

22、片剂设计过程中，已知api后，可先根据经验确定初步方案，再利用单组分参数数据库提供的ρt,i、ki、p0，i、kb,i和σt,ε＝0，i参数，计算出初步方案制备的片剂的相关参数，评估得到的参数是否符合片剂标准，若不符合标准更换辅料类型或配比，重新计算相关参数，再次评估得到的参数是否片剂标准，直至计算出的片剂参数符合标准为止，之后，再通过实验进行最终处方的确定；利用本发明提供的方案，有效减少了片剂处方设计过程中的实验次数，工作量小，开发周期短，且人力成本和原料成本低，有利于整体研发成本的降低。需要说明的是，最终处方确定过程中，基于不同分析习惯，所需的曲线类型不同，任意两个参数形成的曲线均可用于分析处方调整的方向，例如可压性曲线是应力和孔隙率之间的关系、可结合性曲线是孔隙率和抗张强度之间的关系。

23、较佳地，步骤b中处方孔隙率计算方法如下：

24、

25、其中，n表示片剂中总共有n个组分，i表示片剂的第i个组分，p为给定应力值；yi为第i个组分的体积分数，εi(p)为给定应力值下第i个组分的孔隙率；

26、yi由如下方程计算得到：

27、

28、其中，n表示片剂中总共有n个组分，i表示片剂的第i个组分，xi为第i个组分的质量分数，ρt,i为单组分的真密度(从单组分参数数据库得到)，εi(p)为第i个组分在给定应力值p下的孔隙率，εi(p)由如下方程计算得到：

29、

30、其中，ki为第i个组分的粉末压缩性系数(从单组分参数数据库得到)，pε＝0,i为第i个组分的片子孔隙率达到0时的应力值(从单组分参数数据库得到)，p为给定应力值；

31、步骤b中处方真密度ρt的计算方法如下：

32、

33、其中，n表示片剂中总共有n个组分，i表示片剂的第i个组分，xi为第i个组分的质量分数，ρt,i为单组分的真密度(从单组分参数数据库得到)；

34、步骤b中固含量sf的计算方法如下：

35、sf＝1-ε

36、其中，ε为处方的孔隙率；

37、步骤b中片剂抗张强度σt(ε)的计算方法如下：

38、

39、其中，σ(ε)t,i表示在给定应力p下，第i个物料贡献的抗张强度，yi表示第i各物料的体积分数；

40、σ(ε)t,i可通过如下计算得到：

41、

42、其中：σt,ε＝0，i表示第i个组分孔隙率达到0时的抗张强度(从单组分参数数据库得到)kb,i表示第i个组分的结合能力系数(从单组分参数数据库得到)，εi为i个组分的孔隙率。

43、较佳地，对于平冲形成的片剂，步骤b中片剂厚度t的计算方法如下：

44、

45、

46、其中，固含量sf和处方真密度ρt可计算得到；d为片剂的直径，为机械参数(机械参数可根据设备参数得到，是已知量，下同)；m为片剂的设计质量；计算得到片剂的厚度t。

47、较佳地，对于圆冲形成的片剂，步骤b中片剂的厚度t的计算方法如下：

48、t＝w+2h

49、

50、

51、其中，固含量sf和处方真密度ρt可计算得到；d为片剂的直径，为机械参数；m为片剂的设计质量；h为片剂圆盖的高度，为机械参数；a为机械参数；w为片剂圆柱部分的高度；计算得到片剂的厚度t。

52、较佳地，对于椭圆冲形成的片剂，步骤b中片剂的厚度t的计算方法如下：

53、t＝w+2h

54、v＝2vcup+wadie-hole

55、

56、其中，固含量sf和处方真密度ρt可计算得到；m为片剂的设计质量；h为片剂圆盖的高度，为机械参数；vcup为片剂弧形部分的体积，为机械参数；adie-hole为片剂的投影面积，为机械参数；计算得到片剂的厚度t。

57、较佳地，步骤b中的片剂硬度可根据片剂硬度与抗张强度之间的关系得到，不同形状的片剂的硬度与抗张强度之间的计算方法有所不同，具体如下：

58、对于平冲形成的片剂，片剂硬度与抗张强度的关系为：

59、

60、其中，h为硬度，d为片剂的直径，t为片剂的厚度，抗张强度σt(ε)已由前述计算得到，进而计算得到硬度；

61、对于圆冲形成的片剂，片剂硬度与抗张强度的关系为：

62、

63、其中，h为硬度，d为片剂的直径，t为片剂的总厚度，w片剂的高度方向圆柱部分的厚度；d、t和w已知，抗张强度已由前述计算得到，进而计算得到硬度；

64、对于椭圆冲形成的片剂，片剂硬度与抗张强度的关系为：

65、

66、其中，h为硬度，t为片剂的总厚度，d为片剂端部圆形部分的直径(或弦长)，w为片剂的高度方向柱状部分的厚度；t、d和w已知，抗张强度已由前述计算得到，进而计算得到硬度。

67、较佳地，步骤b中的相关曲线包括可压性曲线和可结合性曲线。步骤b中的参数是指孔隙率ε、处方真密度ρt、处方固含量sf、片剂抗张强度σt(ε)、片剂硬度h和片剂的厚度t(和/或片剂的直径d、柱体部分的厚度w)等已知或可计算得到的参数，根据这些参数一级分析人员的分析习惯或分析要求，可制作出多个类型的曲线，再根据制作出的曲线，分析人员可进一步得出处方调整的方向，例如更换辅料类型或调整物料比例等，调整后，继续重复上述计算得到所需曲线，直至得到的曲线符合设计要求(也就是处方符合设计要求)，再由此处方方案制备片剂，制备出片剂后，对其进行测试，若符合最终要求，即为最终片剂处方，若符不符合要求，也仅进行微调就能得到符合要求的最终片剂处方，利用计算步骤大量节省了处方设计过程中的实验次数。