一种低溶胀高强度的甲壳素棒材及其制备方法与应用

本发明属于高分子功能材料，具体涉及一种低溶胀高强度的甲壳素棒材及其制备方法，还涉及一种低溶胀高强度甲壳素棒材作辅助固定材料在骨修复和重建中的应用。

背景技术：

1、运动医疗器械材料的开发正成为国家科学技术和产业发展的一个重点研究领域。全球每年由于暴力事件或累积性劳损而发生骨折的病例逐渐增多，由于人体骨组织自我修复能力有限，并且在愈合成骨过程中容易受到外界的物理刺激而发生进一步的损伤，因此需要具有足够机械强度的内固定材料辅助骨组织对已损伤的部位进行修复和骨重建。骨折内固定医疗器械的制备材料主要有金属合金、无机材料和有机材料三大类，其中天然高分子有机材料由于生物相容性优异、生物可降解性和来源丰富等优点，在构建新型可降解医疗产品上具有很大的潜力。

2、目前已开发的天然高分子有机材料包括丝素蛋白、壳聚糖、胶原蛋白等，这些材料在生物的降解过程中不会产生酸类等其他不利于骨缺损愈合的产物，能够维持较为稳定的机械轻度。甲壳素作为自然界中含量仅次于纤维素的天然高分子物质，广泛存在于虾蟹动物的外壳以及真菌类的细胞壁，并且近年来已经有很多关于溶解甲壳素的研究，这大大促进了甲壳素在材料开发上的应用。但是在骨折内固定材料上，因由甲壳素棒材进一步加工制备的骨钉在生物体内溶胀率较大，导致力学性能不够稳定的缺点而很少得到关注。

3、基于此，在利用好甲壳素作为天然高分子材料的优势前提下，进一步降低甲壳素骨钉的溶胀率，并提高其机械强度和力学性能的研究具有广阔的推广前景及应用价值，也是研究人员亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种低溶胀高强度的甲壳素棒材的制备方法。

2、本发明的目的之二在于提供一种低溶胀高强度的甲壳素棒材。

3、本发明的目的之三在于提供一种低溶胀高强度的甲壳素棒材作辅助固定材料在骨修复和重建中的应用。

4、本发明实现目的之一采用的技术方案是：提供一种低溶胀高强度的甲壳素棒材的制备方法，包括以下步骤：

5、s1、甲壳素先经碱和尿素的混合溶液处理，再经冷冻-解冻循环，得到甲壳素溶液；加入交联剂混匀，而后倒入模具中，低温处理一定时间，得到柱状的甲壳素水凝胶；

6、s2、将所述柱状的甲壳素水凝胶置于一定湿度条件下，沿其轴向进行预拉伸处理，使其轴向长度增大40％～200％，得到拉伸后的甲壳素水凝胶；

7、s3、将拉伸后的甲壳素水凝胶置于固化溶液中浸泡一定时间，得到取向固定的甲壳素水凝胶；所述固化溶液选自乙醇和水的混合溶液、预冷的硫酸溶液或预冷的盐酸溶液中的一种或多种的组合；

8、s4、所述取向固定的甲壳素水凝胶经去离子水透析和溶剂置换处理，再经干燥，即得到低溶胀高强度的甲壳素棒材。

9、本发明提供的一种低溶胀高强度的甲壳素棒材的制备方法的总体思路如下：首先，对甲壳素溶液进行化学交联处理，使甲壳素纤维的分子链与交联剂进行化学交联，将交联后的甲壳素溶液倒入模具中经低温处理成型，利用化学交联剂形成化学交联点将甲壳素纤维互相连接起来制备了甲壳素水凝胶，得到柱状的各向同性的甲壳素水凝胶，以便于进行后续的预拉伸操作。其次，将柱状的甲壳素水凝胶固定在拉伸仪器上，使用一定的拉伸力和拉伸速度对水凝胶沿轴向进行预拉伸处理，得到了各向异性的甲壳素水凝胶；考虑到甲壳素水凝胶本身具有较高的含水量，其回弹性能也较好，为了使预拉伸的效果得以维持，本发明还对预拉伸处理的甲壳素水凝胶进行定型处理，将其置于所配制的固化溶液中浸泡一定时间，在浸泡过程中，原本水凝胶网络中的碱/尿素水体系被破坏，使其分子链的取向得以固定；最后，对取向固定的甲壳素水凝胶进行后续纯化和干燥处理。经上述制备方法处理后的甲壳素棒材，具有低溶胀率、高强度的特点。

10、优选地，步骤s1中，碱和尿素的混合溶液处理中，naoh、尿素与甲壳素的质量比为22:8:(2～12)；冷冻-解冻循环中，冷冻的温度为-40℃，第一次冷冻的时间为2～6h，第二次及以后冷冻时间为10～12h，冷冻-解冻循环的次数为2～4次。优选地，所述甲壳素选自天然红蟹蟹壳，经过粉碎、纯化和漂白获得甲壳素粉末。

11、进一步的，步骤s1中，所述交联剂选自环氧氯丙烷、乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、二环氧甘油醚、1,4-丁二醇缩水甘油醚或京尼平中的一种或多种的组合。

12、优选地，所述交联剂为环氧氯丙烷，且环氧氯丙烷的体积与甲壳素的质量比为0.1～0.3ml/g。优选地，加入交联剂混匀的混合时间为5～10min，且该混匀操作于冰水浴条件下进行。

13、进一步的，在步骤s1中，甲壳素的化学交联反应会随环境温度的升高而逐步加快，然而过高的化学交联会导致生成的水凝胶网络中形成的氢键数量较少。当水凝胶在抵抗外部冲击或者拉伸时，会优先断开网络中的氢键相互作用，然后再破坏化学交联网络，最终直至断裂。因此，通过控制交联过程的温度和时间，在较低的温度下可以在形成化学交联的同时，也形成氢键的相互作用，实现化学和物理的双交联网络，进而达到增强和增韧的效果。优选地，步骤s1中，低温处理的温度为3～10℃，低温处理的时间为8～16h。

14、进一步的，步骤s2中，预拉伸的拉伸仪器可以采用万能材料试验机(拉力机)进行，采用卡箍将柱状水凝胶的两端分别固定于试验机的拉伸夹具上，再进行预拉伸处理。优选地，预拉伸处理的牵引力为0.5～2n，预拉伸处理的拉伸速度为50～200mm/min。在本发明中，通过控制预拉伸的牵引力和拉伸速度，能够更好调控甲壳素水凝胶中纤维分子链的排布，利用水凝胶良好的弹性，通过拉伸在弹性范围内使原本各向同性的水凝胶改变为各向异性，纤维网络整体呈现沿着轴向排列的方式，径向纤维排列更加紧密，从而实现棒材轴向溶胀率降低和韧性的增强。

15、此外，为了获取更好的预拉伸效果，可将上述预拉伸处理建立在水凝胶的拉伸应力-应变预实验的基础上，以此确定合适的拉伸力、拉伸速度和断裂伸长率；同时，为了完成有效的拉伸过程，需要提供一定的拉伸力和拉伸速度，同时保证水凝胶在万能材料试验机上固定和拉伸时不会发生断裂。在本发明的步骤s2中，通过预拉伸使甲壳素水凝胶的轴向长度增大40％～200％，具体可以结合甲壳素水凝胶的含水量进一步确定预拉伸的程度。优选地，采用预拉伸将甲壳素水凝胶的轴向长度增大40％～110％。

16、进一步的，经研究发现，当甲壳素水凝胶表面处于干燥失水的状态时，其弹性会有一定的下降，在这种情况下进行预拉伸的效果较差，且容易出现断裂的情况。优选地，所述预拉伸处理于相对湿度为70％～80％的环境下进行。

17、在本发明的步骤s3中，将拉伸后的甲壳素水凝胶置于固化溶液中浸泡一定时间的操作，微观上表现为分子链固定取向，宏观上表现为水凝胶体积上的收缩，进而实现对于预拉伸效果的固定作用。考虑到固化溶液浸入水凝胶中是一个由外到内的过程，当固化溶液的初始浓度较高时，在内部水凝胶进行固化时，由于外部的水凝胶已经固定了体积和表面，随着内部水凝胶的固化，外部水凝胶会向内塌陷，而造成最终制备的棒材呈现不规则圆柱，这不仅会为后期骨钉的加工和处理造成困难，并且会降低骨钉的整体力学性能。因此，优选地，采用多组(3～5组)不同浓度的固化溶液，按照浓度从低到高依次对拉伸后的甲壳素水凝胶进行浸泡。

18、优选地，所述固化溶液选自乙醇和水的混合溶液、预冷的硫酸溶液或预冷的盐酸溶液中的一种。

19、优选地，所述乙醇和水的混合溶液中，乙醇的体积分数为30％～70％；预冷的硫酸溶液中，硫酸溶液的质量分数为0.01～0.05wt％；预冷的盐酸溶液中，盐酸溶液的质量分数为0.04～0.1wt％。预冷的硫酸溶液和预冷的盐酸溶液的温度为0～10℃。在本发明中，使用浸泡法对水凝胶的处理是一个由外到内的过程，考虑到盐酸和硫酸与水凝胶中的naoh发生酸碱中和反应的速度过快，不利于实现较为均匀的固化作用，因此对这两种固化溶液进行预冷处理，以避免最终制备的棒材出现表面凹陷和整体弯曲变形的问题。

20、优选地，拉伸后的甲壳素水凝胶在乙醇和水的混合溶液中的累计浸泡时间为6～12h；拉伸后的甲壳素水凝胶在预冷的硫酸溶液中的累计浸泡时间为10～60min；拉伸后的甲壳素水凝胶在预冷的盐酸溶液中的累计浸泡时间为30～120min。

21、在一些较好的实施方式中，所述固化溶液包括乙醇和水的混合溶液，以及预冷的硫酸溶液或预冷的盐酸溶液。步骤s3的具体操作如下：先采用3～5组不同浓度的乙醇和水的混合溶液，按照浓度从低到高依次对拉伸后的甲壳素水凝胶进行浸泡固化，再采用预冷的硫酸溶液或预冷的盐酸溶液对甲壳素水凝胶进行二次固化，得到取向固定的甲壳素水凝胶。在使用乙醇和水的混合溶液固化时，除去水凝胶大部分的水，破坏了溶解甲壳素的碱/尿素水溶液体系，同时由于乙醇对甲壳素的溶胀程度较小，进一步拉近甲壳素分子链形成物理交联网络；在此基础上，使用预冷的硫酸溶液或预冷的盐酸溶液进行二次固化，水凝胶中naoh被反应去除，能够更好地将溶解体系中的成分移除，使得拉伸后分子链发生更好地取向定型，拉伸效果最大限度地被保留下来。

22、进一步的，在步骤s4中，溶剂置换处理包括：对去离子水透析后的甲壳素水凝胶，先采用乙醇进行多次溶剂置换，再采用丙酮或正己烷进行多次溶剂置换。

23、优选地，所述溶剂置换处理具体包括：先使用乙醇进行溶剂置换3～5次；而后，再使用丙酮或正己烷进行溶剂置换共4～6次。其中，乙醇与水的亲和性较好，结构也十分类似，很容易将水凝胶中的水分置换出来，并能去除部分无机盐，脱水效果较好；而后采用丙酮或正己烷多次置换出凝胶中的乙醇和残余的水。这样的操作能够实现所制备的棒材的表面会收缩均匀，形状也更加规整。

24、本发明实现目的之二采用的技术方案是：提供一种基于本发明目的之一所述的制备方法制得的低溶胀高强度甲壳素棒材。

25、本发明制得的甲壳素棒材，对已化学交联的甲壳素水凝胶进行轴向拉伸及取向固定处理，使得原本松散的甲壳素交联网络沿着轴向进行排列，发生溶胀时该方向上的形变量将会有所降低。相比未进行预拉伸处理的甲壳素水凝胶，最终干燥后的甲壳素水凝胶的pbs吸液率降低了10～75wt.％，轴向伸长率降低了1％～83％；进一步的，本发明使用所配制的固化溶液对预拉伸的甲壳素水凝胶进行固定和进一步的物理交联作用，甲壳素纤维之间通过形成氢键的方式结合更加紧密，最终干燥后的甲壳素水凝胶的弯曲强度提升了27％～133％，韧性提升了2％～34％。

26、本发明实现目的之三采用的技术方案是：提供一种基于本发明目的之一所述的制备方法制得的低溶胀高强度甲壳素棒材在骨修复和重建中的应用。所述应用包括：将所述甲壳素棒材应用于运动医疗器械骨钉的制备。

27、本发明制得的低溶胀高强度甲壳素棒材，相对于常规的采用甲壳素棒材加工制备的骨钉，具有溶胀率较低、力学性能更稳定等特点；此外，本发明的甲壳素棒材流程简单、易操作，可进行工业产品转化，具有更好的推广及应用前景。

28、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

29、(1)本发明提供的一种低溶胀高强度的甲壳素棒材的制备方法，所需原料为自然界丰富易得的天然高分子材料，具有生物相容性优异和生物可降解性的特点；同时，该制备方法流程简单、易操作，可进行工业产品转化。

30、(2)本发明制得的低溶胀高强度的甲壳素棒材，采用了对已化学交联的甲壳素水凝胶进行轴向拉伸及取向固定处理的方式，使得原本松散的甲壳素交联网络沿着轴向进行排列，发生溶胀时该方向上的形变量将会有所降低。相比未进行预拉伸处理的甲壳素水凝胶，最终干燥后的甲壳素水凝胶的pbs缓冲溶液(ph 7.4)吸液率降低了10～75wt.％，轴向伸长率降低了1％～83％；进一步的，本发明使用溶剂置换法对预拉伸的甲壳素水凝胶进行固定和进一步的物理交联作用，甲壳素纤维之间通过形成氢键的方式结合更加紧密，最终干燥后的甲壳素水凝胶的弯曲强度提升了27％～133％，韧性提升了2％～34％。

31、(3)本发明制得的低溶胀高强度的甲壳素棒材，除具备甲壳素的生物相容性优异、生物可降解性和来源丰富等优点外，还具有溶胀率低、力学性能稳定等优势，可用于制备骨折内固定医疗器械骨钉，具有广阔的推广及应用前景。