一种用于治疗糖尿病的GLP-1、GIP和GCG受体三激动多肽化合物的制作方法

本发明涉及生物医药，具体涉及一种用于治疗糖尿病的glp-1、gip和gcg受体三激动多肽化合物。

背景技术：

1、已经批准上市的糖尿病药物主要包括化学合成小分子口服降糖药物，例如双胍类、磺酰类、胰岛素增敏剂、α-糖苷类、dpp-4抑制剂和sglt2抑制剂以及由生物合成生产的重组胰岛素及其衍生物等注射类降糖药物。

2、胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, glp-1r）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（glucose-dependent insulinotropic polypeptidereceptor, gipr）和胰高血糖素受体（glucagon receptor, gcgr）已成为糖尿病、肥胖等代谢疾病相关的肠促胰素治疗糖尿病的非常重要的药物靶点。glp-1r、gipr和gcgr均是调节糖脂和氨基酸代谢的g蛋白偶联受体；glp-1r/gipr/gcgr是维持人体血糖平衡的重要参与者，其中glp-1r具有促进胰岛素分泌等作用，而gipr在高血糖时增加胰岛素分泌，在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放；gcgr参与血糖和能量调节。

3、glp-1r激动剂已有多款上市的治疗糖尿病的药物，为糖尿病和肥胖症患者提供了有效、安全的治疗方法，直接作用于胰腺促进胰岛素释放，抑制胰高糖素的分泌，抑制胃蠕动，延缓胃排空，通过对中枢神经系统的作用来抑制食欲，而这些治疗方案的疗效有限，其临床疗效并不能完全满足代谢紊乱病人的需求。 通过在单一疗法中组合多种代谢通路，则可能实现多重作用以改善疗效。

4、gip多肽通过与其分布在胰岛β细胞，脂肪组织和中枢神经系统中的gip受体相结合从而发挥其生理作用。与glp-1多肽相似，gip多肽可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血浆中的血糖浓度并可以保护胰岛β细胞从而控制体内葡萄糖的新陈代谢是正常人餐后肠促胰素效应的主要原因，具有与glp 1不同的功能。gip通过调节葡萄糖摄取、脂解和脂蛋白酶活性，在脂肪组织糖和脂代谢中发挥重要作用；gip类似物已有临床研究的药物，尤其是和glp-1受体的双激动剂治疗糖尿病有显著的治疗效果。

5、gcg是在胰腺中产生的肠胃激素，当血糖水平由于药物、疾病、缺乏激素或酶等原因下降时，胰腺中生成胰高血糖素。胰高血糖素通过刺激肝脏糖异生和糖原分解升高血糖。除了增加血糖水平的效果之外，胰高血糖素还抑制动物和人的食欲，并且激活脂肪细胞的激素敏感性脂肪酶以促进脂解和能量消耗，从而显示抗肥胖症效果，目前信达生物的ibi362是glp-1和gcg活性的双激动剂，临床治疗糖尿病效果较好。

6、糖尿病是多因素导致的疾病，以单靶点的治疗药物效果未能满足治疗需求。研究表明，glp 1受体激动剂与其它不同的肠胃激素同时给药可显示出协同促进作用。

7、目前国内仍然无临床研究的glp-1r、gipr和gcgr三激动剂。glp-1r、gipr和gcgr受体下游信号传导错综复杂，对糖脂代谢均可能存在正负反馈调节，也增加了设计一条理想的多重活性杂合肽的难度。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种用于治疗糖尿病的glp-1、gip和gcg受体三激动多肽化合物，以解决上述所存在的技术问题。

2、本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

3、glp-1、gip和gcg受体三激动多肽化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防糖尿病；

4、所述多肽化合物的氨基酸序列为：

5、bgs-3:

6、haibhgtftsdysiaiblekiaqkafvqwlleggpssgappps-nh2

7、其中所有的aib均为2-氨基异丁酸；

8、其中bgs-3的第20个字母k为脂肪酸链接位置，其中侧链被修饰的k为 k(aeea-aeea-γ-glu-co-(ch2)n-cooh)；

9、其中，n为自然数，且12≤n≤20。

10、进一步的，所述n是14、16、18或20。

11、进一步的，所述糖尿病为i型糖尿病或ii型糖尿病。

12、本发明还提供一类glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域公知的。

13、进一步的，一类glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物的药学上可接受的盐由多肽化合物与无机酸、有机酸中的任意一种反应形成。

14、进一步的，所述的盐为glp-1、gcg和gip受体三重激动多肽化合物与下述化合物中的一种所形成的盐：盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、乙磺酸、甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、果胶酯酸、丁酸、己酸、苯磺酸、庚酸、十一烷酸、苯甲酸、氢溴酸、水杨酸、月桂酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、樟脑酸、环戊烷丙酸、3-羟基-2-萘甲酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、烟酸、扑酸、丙酸、过硫酸、苦味酸、3-苯基丙酸、特戊酸、衣康酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、十二烷基硫酸、三氟甲磺酸、萘二磺酸、2-萘磺酸、柠檬酸、扁桃酸、抗坏血酸、酒硬脂酸、石酸、草酸、乳酸、琥珀酸、丙二酸、半硫酸、苹果酸、藻酸、富马酸、d-葡糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、硫氰酸或者磺基水杨酸。本发明还提供了glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物的药用组合物，该药物组合物以glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物为有效原料，或者glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物药学上可接受的盐为有效原料，还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

15、进一步的，所述药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、调味剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂中的一种或多种。

16、本发明还提供了含有上述glp-1、gip和gcg三激动多肽化合物所制备的药剂，所述的药剂是任何一种药剂学上所说的片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂或者复方制剂。

17、在本说明书全文中，采用以下缩写的含义见下表：

18、 英文缩写 中文 gly 甘氨酸 ser 丝氨酸 ala 丙氨酸 thr 苏氨酸 val 缬氨酸 ile 异亮氨酸 leu 亮氨酸 tyr 酪氨酸 phe 苯丙氨酸 his 组氨酸 pro 脯氨酸 asp 天冬氨酸 met 蛋氨酸 glu 谷氨酸 trp 色氨酸 lys 赖氨酸 arg 精氨酸 asn 天冬酰胺 gln 谷氨酰胺 cys 半胱氨酸 aib α-氨基异丁酸 aeea 8-氨基-3,6二氧杂辛酸 fbs 胎牛血清 pbs 磷酸盐缓冲盐水 bsa 牛血清白蛋白

19、本发明的有益效果是：

20、（1）本发明的多肽化合物对glp-1受体和gip受体的激动活性高于各受体的天然配体，同时对gcg受体具有更低的激动活性。

21、（2）本发明提供的多肽化合物引入非天然氨基酸和脂肪链修饰，化学性质稳定，不易被体内的dpp-iv和nep降解，不易被肾小球滤过，化合物的稳定性显著提高，具有支持每周一次给药的药代动力学特征。

22、（3）与现有的glp-1受体激动剂相比，本发明的glp-1、gcg、gip受体激动多肽化合物在更为有效的逆转胰岛素抵抗，调节脂质代谢，与现有药物相比具有意想不到的有益作用。