卢帕他定口溶膜组合物、其制备方法及应用与流程

本发明涉及卢帕他定口溶膜组合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由ige介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。过敏性鼻炎由于其高发病率(10-20％)有很大的社会影响。包括季节性过敏性鼻炎(sar)和长期性过敏性鼻炎(par)，其伴随着精神衰弱和哮喘等并发症状，对生活质量形成一定影响。

2、富马酸卢帕他定(rupatadine)是西班牙j uriach&cia sa公司开发的具有拮抗组胺和血小板活化因子双重作用的抗过敏药，于2003年3月4日上市，适用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热。他是目前唯一上市的既有抗组胺作用又拮抗paf活性的抗过敏药物，抗阻胺作用比氯雷他定强80倍，比其他抗组胺药物强100倍，起效比西替利嗪快，对改善过敏性鼻炎鼻漏方面的疗效比西替利嗪好。且卢帕他定对血小板活化因子的抑制作用明显强于二代抗组胺药物。

3、目前上市剂型为普通片和口服溶液，普通片适用于12岁以上儿童及成年人的敏性鼻炎及荨麻疹，规格为10mg。口服液适用于2-11岁儿童的过敏性鼻炎及荨麻疹，规格为1mg/ml，120ml/瓶。普通片剂需要通过饮水并借助吞咽动作完成服药过程，该剂型对于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者依从性差，在一些特殊条件下的使用受到制约(如缺乏饮用水)或效果差。口服液对生产工艺和包装有较高要求，且携带不方便。

4、富马酸卢帕他定为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦，略有引湿性，在甲醇中溶解，水中几乎不溶，在0.1mol/l盐酸溶液中略溶。卢帕他定普通片必须现在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，从而限制生物利用度。服用也不方便。

5、专利cn1985816a公开了一种卢帕他定口崩片制剂及其制备方法，将含有卢帕他定采用普通压片技术制备成口崩片，使其崩解迅速，快速溶出。但该技术制备得到的样品在患者服用时依旧有较强的砂砾感、且不同的辅料崩解速度会有较大的差异。同时在压片过程较难维持片剂硬度和崩解时限的平衡。

6、因此，寻找服药顺应性好、性质稳定、生物利用度高、口感好、制备工艺简单、适合于工业化生产的卢帕他定剂型，是目前急需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中卢帕他定制剂生物利用度不理想、口感不佳、稳定性不佳、患者顺应性差等缺陷而提供了一种卢帕他定口溶膜组合物、其制备方法及应用。本发明提供的卢帕他定口溶膜组合物，具有成膜性好、表面光滑色泽均一、无沙粒感、厚度薄、口感良好、机械性能优异、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，同时工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好，市场化前景好。

2、本发明提供了一种卢帕他定口溶膜组合物，其包含活性药物、成膜材料、增塑剂、吸收促进剂和甜味剂，所述的活性药物为如式i所示的8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5h-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶和/或其药学上可接受的盐；

3、

4、所述的如式i所示的8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5h-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶药学上可接受的盐优选如式i所示的8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5h-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐。

5、所述的活性药物的粒径优选d90小于50μm，例如15μm、7.5μm、21.3μm或39.5μm。

6、所述的活性药物的质量百分含量优选1.00％～40.00％，进一步优选7.00％～40.00％，例如16.00％、16.70％、14.30％、35.70％、34.49％、35.20％、38.00％、36.00％或7.50％，所述的质量百分含量是指活性药物的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

7、所述的成膜材料为药物的载体，选自黄原胶、瓜尔胶、果胶、明胶、虫胶、阿拉伯胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种。所述的成膜材料的质量百分含量优选30.00％～70.00％，进一步优选20.00％～60.00％，例如53.30％、60.00％、59.20％、53.60％、51.72％、52.80％、47.50％、54.00％或21.70％，所述的质量百分含量是指成膜材料的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

8、所述的增塑剂是指用于降低膜的玻璃转化温度，增加塑性和韧性，提高拉伸率的物质，选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、聚丙二醇和己二醇中的一种或多种。所述的增塑剂的质量百分含量优选4.00％～30.00％，进一步优选4.00％～25.00％，例如10.70％、10.34％、10.60％、12.70％、4.70％、20.80％、20.90％、14.30％或16.00％，所述的质量百分含量是指增塑剂的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

9、所述吸收促进剂是指起促进药物吸收作用的物质，选自苯扎氯铵、西吡氯铵、环糊精、依地酸、聚山梨酯、薄荷醇和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。所述的聚山梨酯可以为聚山梨酯80。所述的吸收促进剂的质量百分含量优选0.10％～70.00％，进一步优选5.00％～66.00％，例如8.30％、10.70％、8.00％、7.20％或66.00％，所述的质量百分含量是指吸收促进剂的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

10、所述甜味剂是指在膜剂中起矫味作用的物质，选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种。所述的甜味剂的质量百分含量优选0.05％～5.00％，进一步优选0.30％～5.00％，例如0.70％、0.80％、1.30％、1.40％或3.45％，所述的质量百分含量是指甜味剂的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

11、本发明所述的卢帕他定口溶膜组合物，可以进一步包括崩解剂，或者崩解剂与唾液刺激剂、填充剂和着色剂中的一种或多种的组合。

12、所述的崩解剂是指促使药物在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料，选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

13、所述的唾液刺激剂是指刺激唾液产生的物质，选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸和甘露醇一种或多种。

14、所述的着色剂是指能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感的物质，选自二氧化钛、色素和色淀中一种或多种。

15、本发明所述的卢帕他定口溶膜组合物，可以为以下任一配方：

16、配方一：16.70％富马酸卢帕他定、45.00％羟丙甲纤维素、8.30％聚乙烯醇、8.30％聚山梨酯80、20.8％甘油和0.80％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

17、配方二：14.30％富马酸卢帕他定、13.60％羟丙甲纤维素、46.40％聚乙烯醇、10.70％环糊精、14.30％甘油和0.70％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

18、配方三：14.30％富马酸卢帕他定、60.00％明胶、10.70％聚山梨酯80、14.30％甘油和0.70％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

19、配方四：16.70％富马酸卢帕他定、53.30％黄原胶、8.30％环糊精、20.90％甘油和0.80％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

20、配方五：16.00％富马酸卢帕他定、31.20％羟丙甲纤维素、28.00％明胶、8.00％聚山梨酯80、16.00％甘油和0.80％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

21、配方六：34.49％富马酸卢帕他定、51.72％羟丙甲纤维素、10.34％甘油和3.45％三氯蔗糖，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

22、配方七：35.20％富马酸卢帕他定、52.80％羟丙甲纤维素、10.60％甘油、0.70％三氯蔗糖和0.70％靛蓝铝色淀，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

23、配方八：38.00％富马酸卢帕他定、38.00％羟丙甲纤维素、9.50％聚乙烯醇、12.70％甘油、1.30％三氯蔗糖和0.60％靛蓝铝色淀，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

24、配方九：36.00％富马酸卢帕他定、18.00％聚乙烯醇、28.80％羟丙纤维素、7.20％黄原胶、7.20％聚山梨酯80、1.40％三氯蔗糖和1.40％靛蓝铝色淀，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比；

25、配方十：7.50％富马酸卢帕他定、17.00％羟丙甲纤维素、4.70％聚乙烯醇、66.00％环糊精和4.70％甘油，所述的百分比是指各组分的质量占卢帕他定口溶膜组合物总质量的百分比。

26、本发明还提供了所述的卢帕他定口溶膜组合物的制备方法，其包括以下步骤：

27、1)将吸收促进剂、增塑剂、甜味剂溶于水中，形成混合物；

28、2)将步骤1)得到的混合物与成膜材料混合，60℃～70℃加热搅拌，溶化后得空白胶液；

29、3)将活性药物置于步骤2)得到的空白胶液中，搅拌至分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶；

30、4)将脱泡后步骤3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热、干燥、切割，得卢帕他定口溶膜组合物。

31、所述的卢帕他定口溶膜组合物，其特征在于，所述的膜剂的厚度为10μm～100μm。例如，80μm、85μm或90μm。

32、所述的卢帕他定口溶膜组合物，在37±1℃的模拟唾液中30s(例如15s、23s、12s、24s、20s、19s或22s)内能够完全溶解，并释放卢帕他定。

33、所述的卢帕他定口溶膜组合物，其抗拉强度大于8.00n/mm2，例如8.19n/mm2、8.58n/mm2、8.27n/mm2、14.35n/mm2、18.01n/mm2、17.08n/mm2、22.33n/mm2、16.49n/mm2、17.79n/mm2或19.90n/mm2；所述的抗拉强度是指最大力与截面积的比。

34、所述的卢帕他定口溶膜组合物，其百分拉伸率大于20％，例如20％、26％、64％、74％、78％、97％、142％或127％；所述的百分拉伸率是指试样拉伸断裂后标距段的总变形与原标距长度之比的百分数。

35、本发明还提供了所述的卢帕他定口溶膜组合物在制备治疗和/或预防过敏的药物中的应用。

36、本发明还提供了所述的卢帕他定口溶膜组合物在制备药物制剂中的应用；所述的药物制剂可以为口溶膜。

37、本发明还提供了一种治疗和/或预防过敏的方法，其为需要的患者施用治疗有效量的所述的卢帕他定口溶膜组合物。

38、本发明所用试剂和原料均市售可得。

39、本发明的积极进步效果在于：本发明的卢帕他定口溶膜组合物具有良好的溶出速率，在口腔中溶解后不会有沙砾感、且能改善药物的味道，增加患者的顺应性。同时薄膜外观均一、柔韧性好。在膜液配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求。具有成膜性好、表面光滑色泽均一、无沙粒感、厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，市场化前景好。同时原料易得、工艺简单、操作简便、载药量高、药物含量均匀度好，适合于工业化生产。