六氧化四砷组合物在制备用于预防或治疗肝癌的药物组合物中的用途的制作方法

本发明涉及一种六氧化四砷组合物在制备用于预防或治疗肝癌的药物组合物中的用途。

背景技术：

1、癌被特定为不可抑制的细胞生长，而这种非正常的细胞生长会形成被称作肿瘤(tumor)的细胞块，从而渗透到周围的组织中，严重时还会转移到身体的其它器官。从学术角度来说也被称为新生物(neoplasia)。癌以不同程度的患病率而对身体的所有的组织及脏器产生影响。

2、肝癌(liver cancer)是非正常细胞在肝中以不能控制的方式生长时所产生的，原发性肝癌(primary liver cancer)在全世界的癌死亡中占第四位(bosch f.x.，et al.，2004)，在韩国成为40～50岁左右的男性的主要死亡原因，在每10万名人口中，每年有22.6名死于肝癌(annual report cause of death 2004，2005)。肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)为目前韩国癌症发病第3位的主要癌症，观察5年的存活率为9.6％，是预后非常不良的癌症。

3、对于肝细胞癌最有效的治疗方法为手术切除术和肝移植。肝移植为目前为止存活率最高的方法，但难以找到供体，通过手术来进行的肝切除虽然存活时间很长，但手术对象被限制在20％以内。此外，对于无法进行肝移植或肝切除术的进行性肝细胞癌，采用的是非手术型局部癌去除的治疗方法，其中包括动脉化疗栓塞、高频电灼及乙醇注入法、放射线治疗等。

4、对于肝细胞癌患者，对选择有效的治疗法难以给出指导性建议的原因在于，首先，大部分的肝细胞癌患者还伴有肝硬化症，其次，因肝功能降低而导致的死亡人数占大多数，因此难以证明治疗方法的效果。因此，今后为了能够完全治愈肝细胞癌，需要在现有的效果已被证实的治疗方法的基础上，多方面地结合新的治疗方法，通过联合治疗来提高治疗反应和存活率方面进行努力。

5、因此，关于治疗肝癌方面，正在持续地要求开发出具有优异的抗癌效果的治疗剂。

6、此外，本发明人已经以下述技术特征获得了韩国授权专利号为第272835号的专利。所述技术特征为，通过提纯技术从包含砷的自然产砷石中精制出的六氧化四砷在动物实验中显示出了抑制癌转移的效果，并且在对子宫癌、膀胱癌、肺癌、上颌窦癌、肾癌等晚期癌症患者进行给药时，具有优异的抗癌治疗效果。

7、本发明人通过对砷的持续地进行研究的结果，发现了采用与上述授权专利中所公开的方法不同的新型制备方法能够制备出包含99％以上的六氧化四砷的多晶型物a的六氧化四砷，而包含这种六氧化四砷的组合物尤其是在预防或治疗肝癌方面具有显著的效果，从而完成了本发明。

8、现有技术文献

9、专利文献

10、(专利文献0001)韩国授权专利第272835号(天然化学物质六氧化四砷作为新型抗肿瘤治疗剂的用途及其药物组合物，2000年8月30日，授权)。

11、非专利文献

12、(非专利文献0001)annual report cause of death 2004，national stasticaloffice，2005。

13、(非专利文献0002)bosch f.x.，et al.，primary liver cancer：worldwideincidence and trends，gastroenterology，127(s)，s15-s16，2004。

技术实现思路

1、要解决的技术问题

2、本发明的目的在于，提供一种包含六氧化四砷(as4o6)的多晶型物作为有效成分的用于预防或治疗肝癌的药物组合物。

3、本发明的另一目的在于，提供一种包含六氧化四砷(as4o6)的多晶型物作为有效成分的用于预防或治疗肝癌的药物组合物的制备方法。

4、本发明的又一目的在于，提供一种六氧化四砷(as4o6)组合物在制备用于预防或治疗肝癌的药物组合物中的用途。

5、技术方案

6、本发明涉及一种包含六氧化四砷(as4o6)的多晶型物的用于预防或治疗肝癌的药物组合物，涉及一种包含99％以上的六氧化四砷的多晶型物a(as4o6-a)的组合物。

7、所述组合物可以包含小于1％的六氧化四砷的多晶型物b(as4o6-b)。

8、所述六氧化四砷的纯度可以为99.9％以上。

9、所述as4o6-a及as4o6-b可以为具有下述(i)～(iii)的特性的六氧化四砷多晶型物。

10、表1

11、

12、所述as4o6-a的特征为，在x-射线粉末衍射分光图中，在光源波长为时，在衍射角2θ10°～50°的范围下，用1°/min的速度(扫描步进0.02°)表示的峰显示为13.84、27.88、32.32、35.3、39.84、42.38、46.34、48.6及49.34的晶型(参见图1a和图1b)。此外，2θ值13.8和27.9中显示的主峰的比率为1：1.3。

13、所述as4o6-b的特征为，在x-射线粉末衍射分光图中，在光源波长为时，在衍射角2θ10°～50°的范围下，用1°/min的速度(扫描步进0.02°)表示的峰显示为13.86、27.92、32.36、35.34、39.9、42.44、46.4、48.66及49.4的晶型(参见图1a和图1b)。此外，2θ值13.8和27.9中显示的主峰的比率为1：2.5。

14、下面，对本发明进行更加详细的说明。

15、本发明涉及包含六氧化四砷(as4o6)作为有效成分的用于预防或治疗肝癌的药物组合物，所述药物组合物包含99％以上的六氧化四砷的多晶型物a(as4o6-a)。

16、根据本发明的另一实施方式，涉及一种包含六氧化四砷(as4o6)的多晶型物作为有效成分的用于预防或治疗肝癌的药物组合物的制备方法，所述用于预防或治疗肝癌的药物组合物包括以下工序而制得：将氯化钠在100～800℃下加热后进行冷却的第一工序；将三氧化二砷(as2o3)置于氯化钠上，然后在密闭状态下从100℃加热至1000℃后进行冷却的第二工序；在滤纸中分离结晶化的结晶的第三工序；以及用上述第三工序中获得的结晶来代替第二工序中的三氧化二砷重复实施4～10次第二工序及第三工序，从而获得六氧化四砷结晶的第四工序；在所述第四工序中获得的六氧化四砷结晶包含99％以上的六氧化四砷的多晶型物a(as4o6-a)。

17、准备高岭土材质的合成反应器，以及在合成反应器的上方能够安装过滤器的夹钳(clamp)，在合成反应器内放置氯化钠进行加热及冷却。在本发明的制备方法中使用氯化钠的原因是，在第二工序中将三氧化二砷放置在氯化钠上进行加热，能够使得热均匀地传递到砷化合物上，有助于砷化合物的升华，为了通过第一工序来去除这种氯化钠的杂质及水分，在100～800℃下加热2～6小时。在第一工序中，对氯化钠进行加热后，在室温下冷却3～10小时。

18、之后，进行第二工序。即，将三氧化二砷(as2o3)置于氯化钠上，然后在密闭状态下从100℃加热至1000℃后进行冷却。在此，放置三氧化二砷后，在夹钳上安装3～6个能够捕集升华的砷的过滤器(滤纸)，使得各过滤器与过滤器之间的间距为2mm～6mm。此时使用的过滤器优选使用基本重量(basic weight)为70～100g/m2，厚度(thickness)为0.17～0.25mm，过滤速度(filtration speed)为22～30s/100ml，以及保留粒径(retention rate)为5～10μm的过滤器。

19、安装过滤器之后进行密闭，然后在合成反应器下部从100℃阶段性地升温至1000℃，同时加热3～10小时，使得滤纸的最上部中心部的温度维持在150℃±100℃，使得六氧化四砷通过滤纸的同时被结晶化。然后，在常温下冷却5小时以上，优选冷却5～10小时。

20、然后，实施第三工序。即，对间隔层叠设置的3～6个滤纸所捕集的白色结晶进行分离。

21、去除合成反应器中的氯化钠上残留的微量的三氧化二砷后，放上所述捕集的白色结晶，然后以相同的条件重复实施4～10次第二工序及第三工序，最终获得六氧化四砷。对根据本发明的制备方法获得的结晶结构进行确认的结果为，大部分为as4o6-a，as4o6-a占99％以上。

22、本发明的包含六氧化四砷的多晶型物的药物组合物能够有效地用于肝癌的预防或治疗。

23、本发明的药物组合物可以分别通过常规方法被剂型化为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂、气雾剂等口服剂型、外用剂、栓剂及灭菌注射溶液形态而使用。所述药物组合物中可以包含的载体、赋形剂及稀释剂可列举如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻朊酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。在进行制剂化时，使用通常使用的填充剂、膨胀剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂而制备。用于口服的固体型制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体型制剂在本发明的六氧化四砷中至少混合一种以上的如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等赋形剂而制得。此外，除了简单的赋形剂之外，也使用硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。作为用于口服的液状制剂相当于悬浮剂、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了经常使用的作为简单稀释剂的水、液状石蜡之外，还可以包括多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。作为非口服给药的制剂，包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冷冻干燥剂、栓剂。作为非水性溶剂、悬浮剂，可以使用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物性油，油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基材，可以使用witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温(tween)61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等。

24、所述药物组合物的给药量根据受治对象的年龄、性别、体重和所治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药途径及开药者的判断而有所不同。基于这种因素的给药量的确定在本领域技术人员的水平范围内，通常的给药量的范围在0.01mg/kg/天～约500mg/kg/天。更优选为0.01mg/kg/天～100mg/kg/天。可以一天给药一次，也可以分成数次给药。所述给药量从任何方面来说都不是为了限定本发明的范围。

25、所述药物组合物可以以多种途径对鼠、家畜、人等哺乳动物施用。施用的所有方式是可以预计的，例如，可以通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内粘膜或脑血管内注射来进行给药。

26、发明的效果

27、本发明的用于预防或治疗肝癌的药物组合物由于包含99％以上的六氧化四砷的多晶型物a，从而具有优异的抗癌效果。