注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂及其制备方法与流程

本发明涉及医药，尤其涉及一种注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术：

1、氨曲南(aztrenom)为单环β-内酰胺酶抑制剂，通过阻断肽聚糖交联来抑制细菌细胞壁的合成，对敏感的革兰阴性菌具有较强的活性。阿维巴坦(avibactam)为二氮杂二环类类结构可逆β-内酰胺酶抑制剂。由于阿维巴坦本身不具备抗菌活性，因此需与其他抗生素组成复方制剂以供临床使用。

2、目前临床对产金属β-内酰胺酶(mbl)的革兰菌感染治疗手段非常有限。氨曲南是少数可不被mbl灭活的抗生素之一，但由于绝大多数产mbl的细菌也表达使氨曲南灭活的丝氨酸-β-内酰胺酶，导致氨曲南单药使用时的杀菌作用极其有限。而阿维巴坦能够抑制多种丝氨酸-β-内酰胺酶，二药联合使用，可起到协同增效的作用，对80％的mbl分离菌株均具有活性。因此，开发氨曲南阿维巴坦钠复方制剂可满足有效杀灭产mbl细菌的同时其杀菌作用不受抑制的临床需求。

3、氨曲南和阿维巴坦均是口服不吸收或几乎不吸收，而静脉或肌肉注射后，则能迅速广泛地分布于体内各组织，从而达到治疗效果。另外，两种药物水溶液稳定性较差，也无法耐受热压灭菌，因此，其制剂适合开发成粉针剂或冻干粉针。

4、目前尚未有氨曲南和阿维巴坦复方制剂上市。

5、公告号为cn101579336b的中国专利文献公开了一种注射用氨曲南的制备方法，该方法使用粉末分装方式制备注射用氨曲南，但是氨曲南及辅料精氨酸均需采用无菌工艺制备，成本较高，且物料需要经过长时间的粉碎混合(2小时以上)。这些操作工序都会增加无菌物料暴露在环境中的时间，极大地增加成品的微生物污染风险，对环境、设备、人员要求极高，极大地增加了生产成本，并且无法解决复溶时间慢的问题。

6、公告号为cn101548956b的中国专利文献公开了一种氨曲南亚微乳冻干制剂，但其中使用的生物降解聚合物对人体有害，因此不能临床使用。

7、公告号为cn107789355b的中国专利文献公开了一种含哌拉西林和阿维巴坦的复合制剂，证实了β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联合使用较单方抗生素效力提高，但对于制剂制备方式并无深入研究，对于成品的水分、稳定性均未进行检测，难以证明该发明进行产业化生产的可行性。

8、目前供临床使用的注射用头孢他啶阿维巴坦钠，系采用无菌分装工艺生产。该药物在研究中曾尝试采用冻干工艺，但由于头孢他啶经过冻干后晶型改变，稳定性变差，无法满足质量标准要求而中止冻干制剂的开发。

9、注射用氨曲南阿维巴坦钠可通过粉末无菌分装或冻干所得。无菌分装的工艺对物料流动性要求较高，尤其由于阿维巴坦钠在环境湿度60％rh以上时有显著的吸湿性，且对水分高度敏感(要求1.0％以下)，在生产时需控制在湿度40％rh甚至低至30％rh，以减少物料吸收环境中的水分的量，这增加了工业化放大生产的难度。另外，无菌分装工艺，三个物料即氨曲南、阿维巴坦钠、l-精氨酸均需要做成无菌粉，且氨曲南/l-精氨酸混粉也需要在无菌条件下进行混合和分装，最后复方制剂分装时也需要在无菌的条件下进行混合或分装，其中至少有5个生产工序需要保证无菌，这无疑增加了厂家对无菌保障水平管理的风险，且也显著增加了生产成本。而冻干工艺，对所有原辅料均不要求无菌，在生产过程中只需过滤除菌后冻干即得，只有1步暴露工序，无菌风险显著降低，因此，注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干工艺的开发显得尤为迫切。

10、经过多年研究发现，由于物料对水分敏感，要求水分在1.0％以下，但常规冻干工艺难以将样品水分控制在1.0％以下。

技术实现思路

1、本发明提供了一种注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂及其制备方法，该注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂水分低、稳定性好。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂的制备方法，包括对氨曲南阿维巴坦钠水溶液进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥包括依次进行预冻融、二次冷冻、升华干燥和解析干燥；

4、所述的预冻融包括：将氨曲南阿维巴坦钠水溶液降温至-30～-50℃，保持2～6小时，再升温至-10～0℃，保持1～10小时；

5、所述的二次冷冻包括：降温至-30～-50℃，保持2～6小时。

6、采用常规的冻干工艺，预冻过程无论是快速降温或是慢速降温，再或是改变干燥温度并延长干燥时间，均无法将氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂的水分控制在1.0％以下，而在本发明的研发过程中发明人惊奇地发现，在冻干过程中先预冻融化之后再次重新冻结，可使最终的冻干产品中水分含量降低至1.0％以下，这个意想不到的效果使冻干产品中水分较之前常规冻干工艺的产品大幅降低。原因可能是由于经预冻融过程后，药液中的晶核增多，从而使二次冷冻过程中过冷温度更高，产品结晶更充分，降低了无定形物的比例，从而增大了固形物比表面积，进而增加了冻干速率和效率。

7、通过大量实验证明，本发明非常规的冻干工艺能够显著降低冻干制剂的水分含量，同时保持其结构完整和高活性，使其质量更加稳定。

8、优选的，预冻融过程中，降温速率为0.2～1℃/min，升温速率为0.2～1℃/min。

9、进一步优选的，所述的预冻融包括：将冻干机板层预冷后加入氨曲南阿维巴坦钠水溶液，以0.5～1℃/min的速率降温至-35～-45℃，保持3～4小时，然后以0.2～1℃/min的速率升温至-10～0℃，保持1～10小时。

10、优选的，二次冷冻过程中，降温速率为0.2～1℃/min。

11、优选的，所述的升华干燥包括：在5～30分钟内将冻干机板层的真空度降至0.1～0.6mbar，同时将冻干机板层温度以0.2～1℃/min的速率升温至-15～15℃，保持8～20小时。

12、进一步优选的，所述的升华干燥包括：在5～20分钟内将冻干机板层的真空度降至0.2～0.5mbar，同时将冻干机板层温度以0.3～0.8℃/min的速率升温至-10～10℃，保持10～20小时。

13、优选的，所述的解析干燥包括：将冻干机板层温度以0.2～0.5℃/min的速率升温至20～60℃，并抽真空0～0.6mbar，保持10～24小时。

14、进一步优选的，所述的解析干燥包括：在5～10分钟内将冻干机板层的真空度降至0～0.4mbar，同时将冻干机板层的温度以0.3～0.8℃/min的速率升温至20～45℃，保持10～18小时。

15、所述的氨曲南阿维巴坦钠水溶液包括氨曲南、阿维巴坦钠和辅料。

16、优选的，注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂中，氨曲南和阿维巴坦钠的重量比为4～1:1。

17、所述的辅料包括助溶剂和ph调节剂。

18、优选的，注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂中，氨曲南和助溶剂的重量比为1:0.7～0.9。

19、所述的助溶剂为l-精氨酸；所述的ph调节剂包括盐酸、脯氨酸、赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、山梨酸、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、冰醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的至少一种。

20、优选的，所述的氨曲南阿维巴坦钠水溶液中，溶质的质量浓度为12～40％。

21、冻干前，氨曲南阿维巴坦钠水溶液的溶质浓度对冻干制剂性能有一定影响，过浓的药液会使干燥层过于致密，导致升华通道不足致使水份无法逸出，过稀的药液则由于干燥层密度太低导热不好而难以除去固形物表明的结合水，药液中溶质的质量浓度为12～40％时，获得的冻干制剂中水分在1.0％以下。

22、进一步优选的，将氨曲南阿维巴坦钠水溶液装入西林瓶中进行冻干，氨曲南阿维巴坦钠水溶液的体积为3～12ml。

23、优选的，所述的氨曲南阿维巴坦钠水溶液的ph为4～8。

24、所述的氨曲南阿维巴坦钠水溶液的配制方法包括：

25、(a)将处方量的氨曲南、阿维巴坦钠、助溶剂加入装有部分注射用水的容器中，搅拌溶解；

26、(b)滴加ph调节剂调节溶液ph值；

27、(c)将溶液温度降至2～8℃；

28、(d)加注射用水定容至处方体积。

29、本发明还提供了采用上述制备方法制得得到的注射用氨曲南阿维巴坦钠冻干制剂。

30、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

31、本发明提供了一种尚未报道过的氨曲南阿维巴坦钠复合冻干制剂，与单方制剂相比，抑菌效力显著提高，尤其是针对临床治疗手段有限的产mbl的革兰菌感染。

32、同时，本发明采用的冻干工艺生产，仅需一步除菌过滤工序，与粉末分装工艺相比，大大减少了在生产过程中染菌的风险，显著提高了无菌保障水平。

33、另一方面，本发明创造性地采用了二次冻融的冻干工艺，解决了常规冻干工艺无法达到的低水分的问题，使产品最终水分达到了1.0％以下，显著地提高了产品的稳定性，有利于产品的工业化放大生产。