一种羟基嘧啶类化合物在制备IDO1抑制剂中的应用

本发明涉及药物化学，尤其涉及一种羟基嘧啶类化合物在制备ido1抑制剂中的应用。

背景技术：

1、吲哚胺2,3-双加氧酶（ido1）是一种含亚铁血红素的单体酶，是沿犬尿氨酸途径催化l-色氨酸（l-trp）转化为犬尿氨酸（kyn）及其衍生物的第一步和关键限速步骤酶(meireson et al., "ido expression in cancer: different compartment, differentfunctionality?", front immunol, 11: 531491, 2020)，且研究显示其在多种癌症中均存在显著表达，如乳腺癌、直肠癌和非小细胞肺癌(davar and bahary,. "modulatingtumor immunology by inhibiting indoleamine 2,3-dioxygenase (ido): recentdevelopments and first clinical experiences", target oncol, 13(2): 125-140,2018；chu et al., "role of indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitors in salvagetherapy for non-muscle invasive bladder cancer", urol clin north am, 47(1):111-118, 2020)。

2、ido1在肿瘤微环境中的过表达，导致了局部色氨酸水平耗竭和系列犬尿氨酸衍生物蓄积。低水平l-trp造成了压力应答激酶（gcn2）的激活和哺乳动物雷帕霉素（丝/苏氨酸蛋白激酶）复合物（mtorc1）的失活，对t细胞信号通路产生干扰，使g1期细胞周期阻滞，导致t细胞分化或凋亡，进而破坏了免疫调节机制，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤局部耐受(amobi et al., "tryptophan catabolism and cancer immunotherapy targeting idomediated immune suppression", adv exp med biol, 1036: 129-144, 2017；brinckset al., "indoximod opposes the immunosuppressive effects mediated by ido andtdo via modulation of ahr function and activation of mtorc1", oncotarget, 11(25): 2438-2461, 2020)；犬尿氨酸途径的下游代谢物犬尿氨酸可激活芳香烃受体（ahr），促进人叉头框蛋白p3（foxp3）调节t细胞（tregs）的分化，抑制抗肿瘤免疫反应，最终导致了效应t细胞无能及tregs免疫抑制功能激活，协助肿瘤逃避免疫监视(platten et al., "cancer immunotherapy by targeting ido1/tdo and their downstream effectors",front immunol, 5: 673, 2014；moon et al., "targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer", j immunother cancer, 3: 51, 2015)。因此，ido1是抗肿瘤免疫研究及抗肿瘤药物开发的重要靶点。

3、ido1抑制剂是近几年来的研发热点，当前已有多种结构类型的ido1抑制剂进入临床阶段，indoximod是一种天然底物类似物的衍生抑制剂(kuffel et al., "kynurenine:a biomarker for in vitro and in vivo modulation of indoleamine 2,3-dioxygenase by 1-methyl-[d]-tryptophan (nsc 721782)", cancer research, 65(9_supplement): 982-982, 2005)；epacadostat（incb024360）是一种羟基脒类的血红素结合型ido1抑制剂，且呈现出底物竞争作用(liu et al., "selective inhibition of ido1effectively regulates mediators of antitumor immunity", blood, 115(17): 3520-3530, 2010)；navoximod是一类含4-苯基咪唑取代芳烃的血红素结合抑制剂(zhou etal., "discovery of novel indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) inhibitors byvirtual screening", comput biol chem, 78: 306-316, 2019)；linrodostat（bms-986025）是以无铁离子为靶点的血红素替代apo-ido1(cherney et al. "conformational-analysis-guided discovery of 2,3-disubstituted pyridine ido1 inhibitors", acsmed chem lett, 12(7): 1143-1150, 2021)；pf-06840003是一种色氨酸非竞争性、非血红素结合型ido1抑制剂(sun, "advances in the discovery and development ofselective heme-displacing ido1 inhibitors", expert opin drug discov 15(10):1223-1232, 2020)。但到现在为止，仅有几种药物进入了临床试验阶段，还没有得到fda批准。进一步寻找结构新颖、活性高的ido1抑制剂是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的科学问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种羟基嘧啶类化合物在制备ido1抑制剂中的应用，本发明中羟基嘧啶类化合物在细胞水平及生化水平对ido1蛋白均存在明显抑制活性。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种羟基嘧啶类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备ido1抑制剂中的应用，所述羟基嘧啶类化合物具有式i所示结构：

4、式i。

5、本发明提供了一种羟基嘧啶类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用，所述羟基嘧啶类化合物具有式i所示结构：

6、式i。

7、优选地，所述药物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分为羟基嘧啶类化合物和/或其药学上可接受的盐，所述药物中活性成分的含量为0.1~99.9wt%。

8、优选地，所述肿瘤包括宫颈癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌或非小细胞肺癌。

9、优选地，所述药学上可接受的载体包括注射用水、丙二醇、甘露醇、甘油、硬脂酸、氯化钠、糊精、葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、羟甲基淀粉钠、聚乙二醇、海藻酸和聚山梨酯80中的一种或多种。

10、优选地，所述药物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂、注射剂或栓剂。

11、优选地，所述药物的给药方式包括静脉注射、口服、吸入或直肠给药。

12、本发明提供了一种具有式i所示结构的羟基嘧啶类化合物和/或其药学上可接受的盐在制备ido1抑制剂中的应用。本发明中羟基嘧啶类化合物在细胞水平及生化水平对ido1蛋白均存在明显酶抑制活性，可以用于制备靶向抗肿瘤靶点ido1的小分子抑制剂以及肿瘤免疫治疗药物。