诊断和治疗焦虑症的方法与流程

本技术涉及使用代谢型谷氨酸受体(mglur)的非选择性活化剂对焦虑症的治疗，以及在一个或多个mglur网络基因中具有遗传改变如拷贝数变异(cnv)的受试者中的焦虑症的诊断和治疗。

背景技术：

1、焦虑症是以过度、不合理的恐惧和畏惧为特征的一组疾病。焦虑症包括恐慌症、强迫症(ocd)、创伤后应激障碍(ptsd)、社交焦虑症/社交恐惧、分离焦虑症、恐惧症和广泛性焦虑症。

2、焦虑症常常按至少6个月的持续时间分类。如果不治疗的话，由压力事件引发的压力和恐惧可能随着时间的推移发展成焦虑症。

3、焦虑症每年影响约4000万美国人，相当于约18％的人口(参见nationalinstitutes of health(2009):anxiety disorders,publication no.09

4、3879)。在许多患者中，焦虑症与其他精神或身体疾病或伴随着酒精或物质滥用一起发生。焦虑症如恐慌症，可能会导致失能，患者对日常生活形成强烈的恐惧感，从而其变得足不出户。

5、焦虑症还可能导致过度焦虑和紧张，干扰睡眠和注意力集中，并导致身体症状，如头痛、恶心、吞咽困难和头晕。焦虑症还可能导致难以执行简单的日常任务，并且经常伴随着药物滥用或抑郁症。

6、目前，可以使用患者病史来诊断焦虑症，其可以包括多种评定量表(ebell mh(2008)am fam physician.78(4):501-502)。标准量表可用于评估治疗反应和儿童焦虑缓解的疗效，例如儿科焦虑评定量表(pars)，这是一种经过验证的临床医生评定症状严重程度和相关损害的评估，已用于评估广泛性焦虑症、社交恐怖症和分离焦虑症的治疗(参见caporino ne(2013)jam acad child adolesc psychiatry 52(1):57–67)。可用于儿科患者的相关或共病的评定量表包括儿童抑郁评定量表和儿童耶鲁-布朗强迫症量表。

7、患有焦虑症的人可能会接受药物治疗和/或心理治疗。然而，治疗焦虑症的药物(如抗抑郁药、抗焦虑药和β-阻断剂)不能治愈这些病症，尽管它们可以帮助控制一些身体症状。

8、抗抑郁药的起效很长，所以患者必须愿意继续用药，直到症状开始好转。

9、苯二氮类药物是可以快速发挥作用的抗焦虑药物，但通常患者会对这些药物产生耐受性，需要增加剂量才能看到效果。β-阻断剂可以缓解焦虑的身体症状，并可能有助于那些知道自己会做出产生焦虑的活动的患者，但不一定会影响潜在的焦虑症。由于焦虑症的高发病率和现有药物治疗的局限性，需要新的治疗方案。

10、精确或个性化医疗是一个关于预防和治疗策略的概念，将个体差异考虑在内。最近，一项基于精确药物的临床试验完成，报告在代谢型谷氨酸受体(mglur)网络基因中有至少一种遗传改变的受试者中adhd的成功治疗。在该研究中，用法索西坦(nfc-1)成功地治疗了mglur网络基因中具有遗传改变的受试者，其已经在体外显示为针对所有类型的mglur的非选择性活化剂(参见hirouchi m,et al.(2000)european journal of pharmacology387:9–17)。我们在此描述了患有焦虑症的患者，包括以mglur网络基因的遗传改变为特征的患者，也可以受益于非选择性mglur活化剂如nfc-1的治疗。

技术实现思路

1、发明人研究了超过900名被诊断患有焦虑症的患者的基因型，并发现这些患者在一个或多个代谢型谷氨酸受体(mglur)网络基因中具有遗传改变的频率显着高于诊断患有恐惧症、强迫症(ocd)或抑郁症发热患者。mglur网络基因中的遗传改变频率还在该焦虑症群体中明显高于没有其他神经心理障碍的对照群体。

2、因此，本文提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括向受试者施用有效量的代谢型谷氨酸受体(mglur)的非选择性活化剂，由此治疗焦虑症。在一些实施方案中，受试者在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变如拷贝数变异(cnv)。

3、在一些实施方案中，提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mglur)的非选择性活化剂施用于具有焦虑症的一种症状且在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者，由此治疗焦虑症。在另一个实施方案中，提供了治疗受试者中的焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mglur)的非选择性活化剂施用于具有一种焦虑症状的受试者，由此治疗焦虑症。该症状可以是本领域技术人员已知的任何症状，包括精神疾病诊断和统计手册第五版(dsm-5 2013)中提供的症状，包括但不限于恐惧和焦虑。

4、本文还提供了治疗焦虑症的方法，其包括将有效量的代谢型谷氨酸受体(mglur)的非选择性活化剂施用于在mglur网络基因中具有至少一个遗传改变例如cnv的受试者，由此治疗焦虑症。在一些实施方案中，当受试者在mglur网络基因中具有cnv时，cnv是重复或缺失。

5、还提供了治疗受试者中焦虑症的方法，包括从遗传筛选获得结果，其确定受试者是否在mglur网络基因中具有遗传改变，并且如果结果显示受试者在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变，通过施用有效量的mglur的非选择性活化剂来治疗受试者。

6、在上述方法的一些实施方案中，mglur的非选择性活化剂是法索西坦，如法索西坦单水合物(ns-105或nfc-1)。在一些实施方案中，法索西坦以50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量施用，其中剂量每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，法索西坦以50-400mg、100-400mg或200-400mg的剂量施用，并且每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，法索西坦以200-400mg，如200mg、300mg或400mg的剂量施用，并且每天施用两次。

7、在一些实施方案中，该方法包括考虑筛选的结果以确定受试者是否具有遗传改变，例如mglur网络基因中的cnv。在上述方法的一些实施方案中，受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个mglur网络基因中具有cnv。在一些实施方案中，mglur网络基因中的cnv通过从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第1层mglur网络基因的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估cnv。在一些实施方案中mglur网络基因中的cnv通过从所述受试者获得包含核酸的样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第2层mglur网络基因的至少50、至少100、至少150、至少175或全部中评估cnv。在一些实施方案中mglur网络基因中的cnv通过从所述受试者获得核酸样品并对所述样品进行筛选确定，所述筛选在第3层mglur网络基因的至少50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500或全部中评估cnv。在一些实施方案中，所述筛选不在grm1、grm2、grm3、grm4、grm5、grm6、grm7或grm8的一项或多项中评估cnv。在一些实施方案中，所述受试者在grm1、grm2、grm3、grm4、grm5、grm6、grm7或grm8的一项或多项中不具有cnv。

8、在上述方法的一些实施方案中，焦虑症是下述一种或多种：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在一些实施方案中，该方法降低了受试者中焦虑症的至少一种症状，例如恐惧、焦虑、分离焦虑和/或惊恐发作(例如发作的频率和严重程度)。在一些实施方案中，该方法减少其他行为症状，例如注意力不集中、多动，和/或冲动。在一些实施方案中，该方法还包括在施用期间或之后评估下述症状：恐惧、焦虑、分离焦虑、惊恐发作及其发作的频率或严重程度，以及注意力不集中、多动，和/或冲动，例如以确定这些症状中的一个或多个在受试者中是否已减少。在一些方法中，这种评估可以基于儿童焦虑评定量表(pars)进行。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用期间或之后获得受试者的严重性或改善的临床总体印象。在一些实施方案中，这些方法可以改善受试者的临床整体改善评分。

9、在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、5-8、8-17、8-12、12-18、13-18或12-17岁。在其他实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，受试者已经历至少六个月的焦虑症状，而在其他实施方案中，焦虑症状持续少于六个月，但在受试者中已经诊断出焦虑症。

10、在上述方法的一些实施方案中，mglur的非选择性活化剂与另一种药物或非药物疗法组合施用。在一些实施方案中，非药物疗法可以包括脑刺激，例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁癫痫疗法或深部脑刺激。在一些实施方案中，活化剂与抗焦虑剂如苯二氮类、抗抑郁药、普瑞巴林或β-阻断剂组合施用。

11、本文还提供了在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括从受试者分离包含核酸的样品，在至少一个mglur网络基因中分析所述样品遗传改变的存在或不存在，和如果所述受试者在mglur网络基因中具有至少一个遗传改变则诊断焦虑症。还提供了用于诊断受试者中焦虑症的方法，其包括从受试者分离包含核酸的样品，从所述样品分离核酸，分析所述核酸在至少一个mglur网络基因中遗传改变的存在或不存在，如果所述受试者在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变，则诊断焦虑症。还提供了用于将受试者鉴定为具有焦虑症的方法，其包括从患者获得样品，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸，并分析所述样品中所述核酸在至少一个mglur网络基因中遗传改变如cnv的存在或不存在，其中如果在mglur网络基因中检测到至少一种遗传改变如cnv，则将所述受试者鉴定为具有焦虑症。本发明还提供了在受试者中诊断焦虑症的方法，其包括分析关于一个或多个mglur网络基因的遗传信息，将所述受试者的信息与不具有焦虑症的对照受试者比较，且如果所述遗传信息表明所述受试者在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变则诊断焦虑症。

12、本文还提供了在受试者中确认焦虑症诊断的方法，其包括通过不包括检测或分析mglur网络基因中遗传改变的方法从诊断患有焦虑症的受试者获得包含核酸的样品；任选扩增所述样品中的所述核酸；和确定所述受试者在mglur网络基因中是否具有至少一种遗传改变，如cnv，且如果所述受试者在mglur网络基因中具有至少一种遗传改变则确认焦虑症的诊断。

13、在任何上述方法中，在mglur网络基因中分析至少一种遗传改变的存在或不存在可包括使用下述方法：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、fish、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、sanger测序、pcr或taqman技术的方法。

14、在一些实施方案中，受试者在1个、2个或多个mglur网络基因中具有cnv。在一些实施方案中，所述方法包括通过将所述样品进行筛选检测mglur网络基因中的cnv，所述筛选在至少2、3、4、5、6、7、8、9或10mglur网络基因中评估cnv。在一些实施方案中，mglur网络基因中的cnv通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第1层mglur网络基因中的至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部中评估cnv。在一些实施方案中，mglur网络基因中的cnv通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第2层mglur网络基因中的至少50、至少100、至少150、至少175或全部中评估cnv。在一些实施方案中，mglur网络基因中的cnv通过将所述样品进行筛选确定，所述筛选在第3层mglur网络基因中的至少50、至少100、至少200、至少300、至少400、至少500或全部中评估cnv。

15、在上述方法的一些实施方案中，焦虑症为下述一项或多项：广泛性焦虑症、恐惧症、社交焦虑症、社交恐惧症、恐慌症、惊恐发作、创伤后应激障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、场所恐惧症或由物质/药物诱导或由另一种医疗病况导致的焦虑症。在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、5-8、8-17、8-12、12-18、13-18或12-17岁。在其他实施方案中，受试者是成人。在一些实施方案中，受试者已经经历了至少六个月的焦虑症状。

16、在一些实施方案中，确定mglur网络基因中至少一项遗传改变存在或不存在的筛选方法包括下述方法：微阵列、全基因组测序、外显子组测序、靶向测序、fish、比较基因组杂交、基因组作图或其他使用下一代测序、sanger测序、pcr或taqman技术的方法。

17、在一些实施方案中，在所述受试者中未评估grm1、grm2、grm3、grm4、grm5、grm6、grm7或grm8的一项或多项中的遗传改变或cnv。在一些实施方案中，所述受试者在grm1、grm2、grm3、grm4、grm5、grm6、grm7或grm8的一项或多项中不具有cnv。在一些实施方案中，所述受试者在grm1、grm2、grm3、grm4、grm5、grm6、grm7或grm8的任何中不具有cnv。

18、在本概述、权利要求或发明详述的前述段落中描述的任何方法和实施方案中，受试者可具有焦虑症以及一种或多种共病病况，例如注意力缺陷多动障碍(adhd)、对立违抗障碍(odd)、行为障碍、图雷特氏综合征、恐怖症、强迫症(ocd)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在其他情况下，受试者不具有下述一项或多项：adhd、odd、行为障碍、图雷特氏综合征、恐怖症、强迫症(ocd)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在其他情况下，受试者不具有下述任何一种：adhd、odd、行为障碍、图雷特氏综合征、恐怖症、强迫症(ocd)、难以控制愤怒、破坏性行为症状、抓搔症、发育障碍、运动障碍、情绪障碍或抑郁症。在一些实施方案中，焦虑症受试者不具有ocd、恐惧症或抑郁症。

19、在本文所述的任何方法和实施方案中，在受试者中可以减少注意力不集中、过度活跃和/或冲动的症状。例如，在用活化剂治疗1周后，例如2周后，3周后或4周治疗后，这些症状可能减轻。

20、在一些实施方案中，受试者患有adhd的共病症状，并且在一些情况下，该方法减轻了adhd症状。在一些实施方案中，受试者患有ocd，并且在一些情况下，该方法减轻ocd症状。在某些情况下，受试者患有抓搔症的共病症状如皮肤过度抓搔，并且该方法减轻了这些症状。在一些实施方案中，所述受试者患有一种或多种共病发育障碍，并且在一些情况下，所述方法降低与所述发育障碍相关的症状的严重程度。例如，在用活化剂治疗1周后，例如2周后，3周后或4周治疗后，这些症状可能减轻。

21、在一些实施方案中，在用活化剂治疗至少1、2、3或4周后所述受试者可以具有以下一种或多种症状改变：(a)受试者具有愤怒控制且愤怒症状控制症状减轻；(b)受试者具有破坏性行为症状并且破坏性行为的症状减轻；(c)受试者的cgi-i减少至少1或至少2；(d)治疗1、2、3或4周后，受试者的cgi-i评分为1或2；(e)治疗1、2、3或4周后，受试者的cgi-s评分为1；(f)受试者患有adhd并且受试者的adhd评定量表评分降低至少25％，如至少30％，至少35％或至少40％；(g)受试者具有注意力不集中的症状并且注意力不集中症状减轻；(h)受试者具有多动症状并且多动症状减轻；(i)受试者具有冲动症状并且冲动症状减少；(j)受试者具有odd症状，例如愤怒和烦躁、辩论和反抗和/或斗气，并且odd症状减少；(k)受试者具有行为障碍症状并且行为障碍症状减轻；(l)受试者具有运动障碍并且相关症状减轻；(m)受试者具有ocd的症状，并且ocd症状减轻；(n)受试者患有自闭症的症状，并且自闭症的症状减轻；和(o)受试者具有图雷特氏综合征症状，并且图雷特氏综合征症状减轻。在本文描述的任何方法和实施例中，当临床医生指出受试者对做事更感兴趣和/或变得具有社交积极性时，可以治疗受试者。

22、在一个实施方案中，提供了用于诊断mglur相关病症的方法，其中如果检测到mglur网络基因中的至少一种遗传改变，则诊断受试者患有mglur相关病症。