一种治疗应激诱导的抑郁焦虑和学习记忆障碍的中药组合物及其制备方法与应用

本发明涉及中药，特别涉及一种治疗应激诱导的抑郁焦虑及学习记忆障碍的中药复方组合物及其配伍制备方法与应用。

背景技术：

1、应激是机体应对外界不良刺激的一种适应性生理和病理的反馈过程。持续的不良刺激导致机体过度反馈造成慢性应激，破坏机体调节能力，引起心理、精神多方面压力，造成神经内分泌紊乱，进而导致情绪紊乱(如抑郁焦虑)和学习记忆障碍等疾病的发生。

2、专利文件cn 102552436 a公开了一种治疗焦虑抑郁障碍的药物，其由下列原料药制成：白芍、白术、柴胡，所述的药物还包括黄连、夏枯草、肉桂。该药物由纯中药制成，基于充足的中医及西医理论基础之上，对于焦虑抑郁障碍有明显的治疗效果。

3、专利文件cn108543037b公开了一种中药组合物及其制备方法与应用，所述中药组合物由黄连、黄柏、栀子、丹参、姜黄和石菖蒲组成，其可改善5×fad转基因小鼠的学习、记忆功能障碍，为其在制备治疗或辅助治疗阿尔茨海默病药物方面提供了可靠的理论基础。

4、现有技术中关于情绪紊乱(如抑郁焦虑)和学习记忆障碍等疾病的治疗，在中药治疗方面，存在药味过多，取材难，价格昂贵；药效不明显，治疗效果差等问题。目前现有技术中尚未见利用黄连、白芍与吴茱萸提取物复配构成中药组合物用于治疗应激造成的抑郁焦虑和学习记忆障碍的报道，鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明克服了现有技术中存在的不足，提供了一种预防和/或治疗应激障碍疾病的中药组合物及其制备方法与应用。

2、本发明的第一方面提供了一种预防和/或治疗应激诱导的抑郁焦虑和学习记忆障碍的中药组合物，所述中药组合物原料药包括黄连、白芍和吴茱萸。

3、进一步地，所述中药组合物原料药由黄连、白芍和吴茱萸组成。

4、本发明所述的中药组合物是由原料药的药粉或原料药的提取物混合制备而成。

5、在本发明的一个实施方式中，所述的黄连为黄连提取物。

6、在本发明的一个实施方式中，所述的黄连为黄连提取物的浓缩物。

7、在本发明的一个实施方式中，所述的黄连为黄连提取物的浓缩物经干燥之后的药粉。

8、进一步地，所述黄连提取物的提取溶剂选自：水、醇、酮、醚和酯中的一种。

9、进一步地，所述的醇选自：乙醇溶液、异丙醇溶液和叔丁醇溶液中的一种，所述的酮为丙酮溶液，所述的醚为乙醚溶液或石油醚溶液，所述的酯为乙酸乙酯溶液或甲酸乙酯溶液。

10、优选地，所述黄连提取物的提取溶剂为醇或水。

11、在本发明的一个实施方式中，所述的黄连提取物的提取溶剂为乙醇溶液。

12、在本发明的一个实施方式中，所述的黄连提取物的提取溶剂为水。

13、进一步地，所述的白芍可以为生白芍和/或炒白芍，优选地，所述的白芍为炒白芍。

14、在本发明的一个实施方式中，所述的白芍为白芍(如生白芍、炒白芍)提取物。

15、在本发明的一个实施方式中，所述的白芍为白芍(如生白芍、炒白芍)提取物的浓缩物。

16、在本发明的一个实施方式中，所述的白芍为白芍(如生白芍、炒白芍)提取物的浓缩物经干燥之后的药粉。

17、进一步地，所述白芍提取物的提取溶剂选自：水、醇、酮、醚和酯中的一种。

18、进一步地，所述的醇选自：乙醇溶液、异丙醇溶液和叔丁醇溶液中的一种，所述的酮为丙酮溶液，所述的醚为乙醚溶液或石油醚溶液，所述的酯为乙酸乙酯溶液或甲酸乙酯溶液。

19、优选地，所述白芍提取物的提取溶剂为醇或水。

20、在本发明的一个实施方式中，所述的白芍提取物的提取溶剂为水。

21、在本发明的一个实施方式中，所述的白芍提取物的提取溶剂为乙醇溶液。

22、进一步地，所述的吴茱萸可以为制吴茱萸和/或吴茱萸，优选地，所述的吴茱萸为制吴茱萸。

23、在本发明的一个实施方式中，所述的吴茱萸为吴茱萸(如吴茱萸、制吴茱萸)提取物。

24、在本发明的一个实施方式中，所述的吴茱萸为吴茱萸(如吴茱萸、制吴茱萸)提取物的浓缩物。

25、在本发明的一个实施方式中，所述的吴茱萸为吴茱萸(如吴茱萸、制吴茱萸)提取物的浓缩物经干燥之后的药粉。

26、进一步地，所述吴茱萸提取物的提取溶剂选自：水、醇、酮、醚和酯中的一种。

27、进一步地，所述的醇选自：乙醇溶液、异丙醇溶液和叔丁醇溶液中的一种，所述的酮为丙酮溶液，所述的醚为乙醚溶液或石油醚溶液，所述的酯为乙酸乙酯溶液或甲酸乙酯溶液。

28、优选地，所述吴茱萸提取物的提取溶剂为醇或水。

29、在本发明的一个实施方式中，所述的吴茱萸提取物的提取溶剂为乙醇溶液。

30、在本发明的一个实施方式中，所述的吴茱萸提取物的提取溶剂为水。

31、进一步地，所述的干燥选自：冷冻干燥、常压干燥、减压干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、红外线干燥、微波干燥。

32、进一步地，所述中药组合物中，所述原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：1-30:1-10:1-30(如1-25:1-5:1-25、1-20:1-5:1-20、1-15:1-5:1-15、1-14:1-5:1-14、1-13:1-5:1-13、1-12:1-5:1-12、1-11:1-5:1-11、1-10:1-5:1-10、1-9:1-5:1-9、1-30:1-5:1-5、1-25:1-5:1-5、1-20:1-5:1-5、1-15:1-5:1-5、1-10:1-5:1-5、1-5:1-3:1-3)，优选地，所述原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：1-25:1:1-25，更优选地，所述原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：1-20:1:1-20，更进一步优选地，所述原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：1-15:1:1-15。

33、在本发明的一个实施方式中，所述的原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：12:1:12。

34、在本发明的一个实施方式中，所述的原料药黄连、吴茱萸和白芍的质量份数比(按生药量计)为：5:1:1。

35、进一步地，所述的中药组合物中还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：防腐剂、着色剂、ph调节剂、缓冲剂、抗氧剂、金属离子螯合剂、抑菌剂、等渗调节剂、载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、吸收剂、崩解剂、润湿剂、包衣材料。

36、进一步地，所述的中药组合物的剂型选自：汤剂、散剂、口服液、片剂、胶囊、丸剂、注射剂、吸入剂、栓剂、乳剂、纳米颗粒、凝胶剂、粉剂、悬乳液、乳膏剂、胶冻剂、喷雾剂等。

37、本发明的第二方面提供了一种如第一方面所述的中药组合物的制备方法，其包括如下步骤：

38、(1)按重量配比称取各原料药；

39、(2)制成药粉或通过提取得到原料药提取物；

40、(3)取原料药的药粉或原料药的提取物混合制备而成，或取原料药的药粉或原料药的提取物，加一种或多种药剂学上可接受的辅料制备而成。

41、所述步骤(2)的提取方法选自：溶剂浸提法、渗漉法、煎煮法、回流法(连续回流法)、超声提取法、超临界流体萃取法、水蒸气蒸馏法，优选地，所述步骤(2)的提取方法为溶剂回流法，所述的溶剂回流法包括回流法和/或连续回流法。

42、在本发明的一些实施方式中，提取方法为回流法。

43、在本发明的一些实施方式中，提取方法为连续回流法。

44、在本发明的一些实施方式中，所述原料药黄连采用溶剂回流法进行提取，具体为将黄连饮片采用溶剂回流法进行提取。

45、在本发明的一些实施方式中，所述原料药吴茱萸(如吴茱萸、制吴茱萸)采用溶剂回流法进行提取，具体为将吴茱萸饮片(如吴茱萸饮片、制吴茱萸饮片)采用溶剂回流法进行提取。

46、在本发明的一些实施方式中，所述原料药白芍(如生白芍、炒白芍)采用溶剂回流法进行提取，具体为将白芍饮片(如生白芍饮片、炒白芍饮片)采用溶剂回流法进行提取。

47、进一步地，所述回流法的提取时间为：1-5h(如1h、2h、3h、4h、5h)，优选为1-3h，更优选为2h。

48、进一步地，所述回流法的提取温度为：50～100℃(如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃)，优选为70～90℃，更优选为80℃。

49、进一步地，所述步骤(2)在提取步骤前，还包括采用提取溶剂对原料药进行浸泡的步骤。

50、进一步地，所述浸泡时间为1-20小时(如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18.5、19、19.5、20)小时。

51、在本发明的一个实施方式中，所述的浸泡时间为1小时。

52、进一步地，所述步骤(2)在提取步骤后，还包括浓缩、干燥的步骤。

53、进一步地，所述浓缩可以为：常压浓缩、减压浓缩、薄膜浓缩、多效浓缩。

54、在本发明的一些实施方式中，所述的浓缩为常压浓缩。

55、在本发明的一些实施方式中，所述的浓缩为减压浓缩。

56、进一步地，所述干燥可采用冷冻干燥、常压干燥、减压干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、红外线干燥、微波干燥。

57、在本发明的一些实施方式中，所述干燥为减压干燥。

58、在本发明的一些实施方式中，所述干燥为冷冻干燥。

59、在本发明的一些实施方式中，所述原料药黄连采用溶剂回流法进行提取后，还包括减压浓缩、减压干燥的步骤。

60、在本发明的一些实施方式中，所述原料药白芍采用溶剂回流法进行提取后，还包括减压浓缩、减压干燥的步骤。

61、在本发明的一些实施方式中，所述原料药吴茱萸采用溶剂回流法进行提取后，还包括减压浓缩、减压干燥的步骤。

62、进一步地，所述步骤(2)的提取溶剂选自：水、醇、酮、醚和酯中的一种，优选地，所述的醇选自：乙醇溶液、异丙醇溶液和叔丁醇溶液中的一种，所述的酮为丙酮溶液，所述的醚为乙醚溶液或石油醚溶液，所述的酯为乙酸乙酯溶液或甲酸乙酯溶液；

63、优选地，所述的步骤(2)的提取溶剂为醇或水。

64、在本发明的一个实施方式中，对于原料药黄连，所述的步骤(2)的提取溶剂为乙醇溶液。

65、在本发明的一个实施方式中，对于原料药吴茱萸，所述的步骤(2)的提取溶剂为乙醇溶液。

66、在本发明的一个实施方式中，对于原料药白芍，所述的步骤(2)的提取溶剂为水。

67、进一步地，所述乙醇溶液的浓度为40％-95％(具体如40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％)。

68、在本发明的一个实施方式中，对于原料药黄连，所述乙醇溶液的浓度为50％。

69、在本发明的一个实施方式中，对于原料药吴茱萸，所述的乙醇溶液的浓度为85％。

70、进一步地，所述步骤(2)中，所述的原料药(如黄连、吴茱萸、白芍)的提取次数为1次或多次，例如2、3、4、5、6、7、9、10次，优选地，提取次数为2次。

71、进一步地，所述步骤(2)中，对于单次提取或多次提取，所述的原料药(如黄连、吴茱萸、白芍)与提取溶剂质量体积比为1：5-20，优选为1:5-15，更优选为1:5-10。

72、在本发明的一个实施方式中，所述的原料药(如黄连、吴茱萸、白芍)与提取溶剂质量体积比为1:10。

73、在本发明的一个实施方式中，对于原料药黄连，所述的提取次数为2次，所述的提取溶剂为乙醇溶液，所述的提取溶剂的浓度为50％。

74、在本发明的一个实施方式中，对于原料药吴茱萸，所述的提取次数为2次，所述的提取溶剂为乙醇溶液，所述的提取溶剂的浓度为85％。

75、在本发明的一个实施方式中，对于原料药白芍，所述的提取次数为2次，所述的提取溶剂为水。

76、本发明的第三方面提供了如第一方面所述的中药组合物在制备预防和/或治疗应激诱导的抑郁焦虑和学习记忆障碍的药物中的用途。

77、优选地，所述的应激选自：(1)、躯体性应激和心理性应激；(2)、急性应激和慢性应激；和，(3)、生理性应激和病理性应激中的一种。

78、在本发明的一个实施方式中，所述的应激为急性应激和/或慢性应激。

79、进一步地，所述的预防和/或治疗应激诱导的抑郁焦虑和学习记忆障碍包括预防和/或治疗急性应激诱导的：茫然、抑郁焦虑、意识清晰度下降、定向困难、不能理会外界的刺激、恐惧、愤怒、绝望、活动过度或退缩。

80、进一步地，所述的预防和/或治疗应激诱导的抑郁焦虑和学习记忆障碍包括预防和/或治疗慢性应激诱导的：精神疲劳和工作能力低下、学习记忆障碍、注意力涣散、缺乏创造性以及自信心不足、沟通效果变差、焦虑、紧张、困惑、急躁、增恶、情绪敏感、反应过敏、压抑、抑郁、退缩、忧郁、烦躁或不满。

81、本发明所述的药物组合物由纯中药制成，对于应激诱导的焦虑抑郁和学习记忆障碍的治疗并不仅是针对于症状的描述而进行诊疗，更多的是关注整个疾病的发病背景及其病因病机，具有多途径、多靶点的独特优势，深入其根本，从而调节机体情志、脏腑、机能稳态，疗效明显，无毒副作用，易于被患者接受，且原料组分少，丰富易得，价格便宜，制备工艺简单，适合推广使用。