一种氢醌微胶囊及其制备方法与流程

本发明属于生物医药，尤其涉及一种氢醌微胶囊及其制备方法。

背景技术：

1、对苯二酚(氢醌)是一种苯的两个对位氢被羟基取代形成的有机化合物。自20世纪60年代起，许多地方将氢醌用于化妆品的增白剂和用于治疗色素沉着症的外用制剂，这是因为氢醌作为酪氨酸酶抑制剂主要通过络合作用抑制酪氨酸酶活性，调控黑色素细胞代谢过程，使表皮内多巴反应阳性黑色素细胞数量显著减少，产生可逆性的皮肤褪色。现有技术中常见的氢醌制剂主要来自于国内各大医院自制的氢醌霜，例如《中国医院制剂规范》中记载氢醌乳膏的组成为：氢醌20g，十二烷基硫酸钠9g，十六醇81g，液体石蜡60g，白凡士林150g，nahso3 3g，叔丁基对甲酚1g，甘油50g，蒸馏水1000g。其制备方法包括油相的制备、水相的制备和乳化，(1)油相的制备：取十六醇、液体石蜡和凡士林，加热熔化，待温度到约70℃时，依次加入叔丁基对甲酚、氢醌，溶解；(2)水相的制备：取甘油与适量蒸馏水混合，加热至约70℃时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠，溶解；(3)乳化：在搅拌条件下，将油相缓慢加入水相中至全量，乳化，搅拌至凝，即得。

2、但上述氢醌制剂都存在一个问题，那就是对皮肤的刺激性大，容易导致皮肤过敏，根据grimes pe.arch dermatol,1995；131:1453-1457中报道，氢醌为光感性物质，遇光会加重其对皮肤的刺激，甚至有可能引起皮肤永久性白斑。此外，氢醌是苯在生物体内的主要中间代谢产物，人体长期接触苯后，除了可能导致造血系统损害外，还具有致癌、致畸、致突变等毒性作用；相关医学研究表明，氢醌具有下述毒害作用：(1)诱导造血干细胞凋亡，导致血液系统损害；(2)导致染色体畸变、增加姐妹染色单体互换率和dna链断裂等效应，由此引发致畸、致癌及遗传毒性等。

3、针对上述氢醌制剂存在的缺陷，开发一种稳定性高、对皮肤刺激性较小的氢醌制剂是目前研究的重点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种稳定性高、对皮肤刺激性小的氢醌微胶囊及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

3、第一方面，本发明提供了一种氢醌微胶囊，所述氢醌微胶囊包括芯材和壁材，所述芯材为油包水氢醌纳米微乳液，所述油包水氢醌纳米微乳液包括氢醌、液体亲油性润肤剂、油包水乳化剂和水，所述壁材为海藻酸钠；所述芯材和壁材的质量比为芯材：壁材＝2-2.3:1。

4、氢醌具有不稳定性和一定的毒性，现有技术中制备的氢醌制剂要么稳定性较差，要么对皮肤的刺激性较强；本技术提供的氢醌微胶囊克服了以上问题，不但提高了氢醌的稳定性，而且可减少氢醌对皮肤的刺激。

5、发明人通过大量创造性实验，将水溶性的氢醌制备成微胶囊，且发明人发现，由于本发明中氢醌是水溶性的，只能将氢醌的浓缩水溶液包覆在微胶囊中，因此，壁材是决定本发明微胶囊性能的关键因素之一，本发明中壁材的选择对最终微胶囊的性能有很大的影响；海藻酸钠具有生物相容性良好、天然、无毒、可生物降解等特点，且海藻酸钠成胶机制简单，能在室温下与金属离子如ba2+、ca2+、al3+等发生置换反应，形成不溶性盐类，发明人经无数次试验发现，只有选择上述壁材与芯材复配时，才可成功制备出稳定性较高、对皮肤刺激性较小的微胶囊。

6、发明人还发现，所述芯材和壁材的质量比在上述范围内时，才可成功制备出氢醌微胶囊，且可使制备出的氢醌微胶囊稳定性较高，对皮肤的刺激性较小。

7、作为本发明所述氢醌微胶囊的优选实施方式，所述油包水氢醌纳米微乳液中，氢醌、液体亲油性润肤剂、油包水乳化剂和水的质量比为氢醌：液体亲油性润肤剂：油包水乳化剂：水＝2-4:10:3-5:15-20；发明人通过大量实验发现，在上述质量比下的油包水氢醌纳米微乳液制备得到的微胶囊的稳定性更好。

8、作为本发明所述氢醌微胶囊的优选实施方式，所述液体亲油性润肤剂包括碳酸二辛酯、乳本果油、辛酸/癸酸甘油三酯(gtcc)、二十四烷(c24)、角鯊烷、合成角鯊烷、医用白油10号、医用白油20号、十六醇中的至少一种。

9、作为本发明所述氢醌微胶囊的优选实施方式，所述油包水乳化剂包括聚氧乙烯(30)二聚羟基硬脂酸酯、鲸蜡基聚乙二醇/聚丙二醇10/1二甲基硅氧烷、双-聚乙二醇/聚丙二醇-14/14二甲基硅氧烷、聚甘油-4双异硬脂酸酯聚羟基硬脂酸癸二酸酯、司盘-20、司盘-80、司盘-60、司盘-85、烷氧基化甘油失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯和聚油油酸酯中的至少一种。

10、作为本发明所述氢醌微胶囊的优选实施方式，所述氢醌为医药级a高纯度氢醌，所述氢醌的纯度≥99.5％。

11、需要说明的是，本发明为保证氢醌在制备微胶囊过程中的稳定性，在所述氢醌水溶液中加入vc磷酸酯，可有效抑制氢醌被氧化。

12、第二方面，本发明提供了所述氢醌微胶囊的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

13、s1、将氢醌、液体亲油性润肤剂、油包水乳化剂和水混合加热至75-80℃进行第一搅拌，得油包水氢醌纳米微乳液；

14、s2、将步骤s1所述油包水氢醌纳米微乳液加入壁材溶液中进行第二搅拌，得氢醌芯-壁材混合液；

15、s3、将步骤s2所述氢醌芯-壁材混合液进行微米化处理，随后以5-10ml/min的速度匀速滴入固化剂溶液中，静止固化30-50s，过滤，即得所述氢醌微胶囊。

16、本发明采用高压微胶囊成型的原理，利用液体的表面张力作用，通过高压静电力使氢醌芯-壁材混合液转变为微小液滴，进而形成大小均匀的微囊，利用垂直向下的电场力及液滴自身重力作用，克服溶液的表面张力及溶液固有的粘滞力，以微滴的形式下落，在下方固化液中固化成囊。

17、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述第一搅拌的转速为3000r/min；所述第二搅拌的转为35000r/min。

18、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述氢醌芯-壁材混合液与固化剂溶液的体积比为氢醌芯-壁材混合液：固化剂溶液＝1:5-10。

19、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，将氢醌芯-壁材混合液加入直径为20ml的针筒中，以20mm/h-100mm/h的速度匀速滴入固化剂中，即氢醌芯-壁材混合液滴入速度为5-10ml/min。

20、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，固化剂为氯化钙、葡萄糖酸钙或乳酸钙。

21、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的更优选实施方式，所述步骤s3中，固化剂为氯化钙或葡萄糖酸钙。

22、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述固化剂溶液的浓度为5％。

23、作为本发明所述氢醌微胶囊的制备方法的优选实施方式，所述步骤s3中，所述微米化处理在高压微胶囊成型装置中进行，所述微米化处理的参数为：转速为35000rpm。

24、常用的微胶囊成型方法为复凝聚法或气流雾化法，上述方法制备过程复杂，且存在粒径大小、均匀性和形状一致性较差的问题，发明人经大量创造性实验，采用上述高压静电场的技术，克服了传统的微胶囊成型方法的缺陷，使本发明制备得到的微胶囊具有以下优点：微胶囊尺寸均匀一致，且形状为圆球形，表面光滑、大小适中。

25、本发明采用高压静电场原理，微胶囊可在常温、低温环境下进行制备，尤其适用于对热敏感的氢醌样品。

26、本发明所述氢醌微胶囊制备方法中，将芯-壁材混合液以合理的速度匀速滴入固化剂溶液中，并在合理的范围内调整芯-壁材混合液滴入的液滴大小和液滴滴入前离固化剂溶液的高度，以及在合理的时间范围内静止固化，所制得的微胶囊表面结构完整，形态较均一，无裂痕、空洞和破裂现象产生。

27、第三方面，本发明提供了一种氢醌微胶囊凝霜，所述氢醌微胶囊凝霜的原料包含如第一方面所述的氢醌微胶囊。

28、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述氢醌微胶囊凝霜中氢醌的质量百分比为2％-4％。

29、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述氢醌微胶囊凝霜还包括下述组分：保湿剂、增稠剂、防腐剂、透皮吸收剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、ph调节剂和高分子聚合物。

30、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述高分子聚合物为聚丙烯酸钠结枝淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆980、卡波姆20、卡波姆721或卡波姆21。

31、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，所述高分子聚合物为羟乙基纤维素或卡波姆980。

32、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述透皮吸收剂为冰片、薄荷或水溶性氮酮。

33、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，以凝霜计，所述透皮吸收剂的质量百分比≤7％。

34、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素e、二乙酸四醋酸二钠中的至少一种。

35、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，以凝霜计，所述抗氧化剂的质量百分比为0.5％-1％。

36、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的至少一种。

37、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，以凝霜计，所述防腐剂的质量百分比为0.5％-1％。

38、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述保湿剂为甘油、多元醇、尿素、氨基酸、丙二醇、积雪草苷中的至少一种。

39、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，以凝霜计，所述保湿剂的质量百分比为1％-5％。

40、本发明所述氢醌微胶囊凝霜中含有薄荷提取液和积雪草提取液，提高了氢醌的透皮吸收率；积雪草提取液可加速角质代谢，使所述凝霜有更高的使用效果，同时改善了凝霜的使用体验，对皮肤敏感者也适用。

41、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述增稠剂为汉生胶、卡拉胶、明胶中的至少一种。

42、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，所述增稠剂为汉生胶。

43、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述金属离子螯合剂为edta二钠盐。

44、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的优选实施方式，所述ph调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺中的至少一种。

45、作为本发明氢醌微胶囊凝霜的更优选实施方式，以凝霜计，所述ph调节剂的质量百分比为0.1％-1.5％。

46、第四方面，本发明还提供了所述微胶囊凝霜的制备方法，所述方法包括以下步骤：将高分子聚合物、保湿剂、增稠剂、透皮吸收剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂和去离子水混合加热至75-80℃下进行搅拌，随后加入ph调节剂，再次搅拌，冷却降温至45℃后加入防腐剂及氢醌微胶囊，搅拌均匀后，即得氢醌微胶囊凝霜。

47、作为本发明所述微胶囊凝霜的制备方法的优选实施方式，当本发明采用的固化剂为葡萄糖酸钙时，所述氢醌微胶囊凝霜的制备方法包括以下步骤：

48、a1、将高分子聚合物、保湿剂、葡萄糖酸钙、增稠剂、透皮吸收剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂和水混合加热至75-80℃下进行搅拌，随后加入ph调节剂，再次搅拌，冷却降温至45℃后，将得到的产物备用；

49、a2、将所述微米化处理后的氢醌芯-壁材混合液以5-10ml/min的速度匀速滴入步骤a1所述产物中，静止固化，随后加入防腐剂，搅拌均匀后，即得氢醌微胶囊凝霜。

50、发明人通过大量创造性实验发现，本发明采用葡萄糖酸钙作为壁材的固化剂，无需在制备得到微胶囊后进行去除固化剂溶液；葡萄糖酸钙经离子转化后，可生成葡萄糖酸钠，在后续凝霜制备过程中，可直接转化为保湿剂，既简化了本发明的制备工艺，又节约了原材料。

51、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

52、(1)本发明将油包水氢醌纳米微乳液作为芯材，在合理的质量比范围内，采用高压微胶囊成型的原理制备得到了氢醌微胶囊，实现了氢醌的高稳定性和低刺激性；

53、(2)本发明制得的氢醌微胶囊凝霜具有高稳定性、低刺激性和高透皮吸收率，同时具有缓释、定向、靶向的效果；

54、(3)本发明提供的制备方法操作简单，有利于实际生产。