IL-17A抑制剂治疗银屑病疗效预测模型和系统及其构建方法

本发明涉及il-17a抑制剂治疗银屑病疗效预测模型及其构建方法，属于医药学领域。

背景技术：

1、银屑病是免疫介导的慢性复发性炎症性疾病，全球患病率高(约占总人口的2～3％)。该病因反复发作、迁延不愈，最常见的症状是红色发炎的皮疹或红斑，通常覆有银色鳞屑，严重影响患者的生活质量和身心健康，同时给家庭和社会带来沉重的经济负担。

2、银屑病是一种由多种致病因子(遗传、环境因素等)刺激引起的t细胞介导的针对皮肤的自身免疫病，不具有传染性。机制上，以往认为th1通路是银屑病发病的主要原因，代表性细胞因子有tnfα、il-12、il-23。第一代治疗银屑病的生物制剂围绕tnfα展开，相继上市了融合蛋白、单抗等多个药物，目前仍占据着银屑病市场的主要份额。然而，tnfα抑制剂使用过程中常常会出现严重的不良反应，并且有40％的患者治疗效果不佳，再伴随着一系列生物类似药的上市，导致tnfα抑制剂面临困境和巨大的内部竞争。

3、随着发病机制研究的深发现入il-17家族是银屑病发病机制中的核心效应细胞因子，是银屑病发病过程中连接固有免疫和适应性免疫的关键桥梁。il-17/il-23是致病的主要因素。il-17由th17细胞分泌，促进其他细胞因子传递，并直接促进活化的角质细胞产生更多趋化因子。由于il-17与银屑病发病的关联最为直接，所以抑制il-17的药物以起效快著称。随着生物制药的迅速发展，il-17a等关键致病细胞因子的发现，与il-23不同，il-17a不仅仅来源于il-23依赖性通路，也有其他非il-23依赖性细胞信号分子刺激，如il-7和il-9。因此，直接靶向il-17a可以同时抑制不同来源的il-17a，带来全面获益；而且il-17a还处于银屑病炎症级联瀑布的下游，这意味着靶向il-17a的治疗药物有望更快起效，能够迅速控制银屑病患者的病情。

4、随着il-17a靶向的单抗药物悉数上市以及大量的临床研究表明，如司库奇尤单抗可以精准直击银屑病致病核心，在快速起效方面表现非常突出，快速达到治疗目标，治疗银屑病取得了非常好的疗效。但是仍有部分患者疗效欠佳，且-17a抑制剂价格昂贵以及感染等不良反应问题。

5、如果采用il-17a抑制剂治疗时，能实现早期预测评估相应的治疗效果对开展银屑病个体化诊疗、减轻患者和社会经济负担有重要的意义。目前缺乏il-17a抑制剂治疗银屑病有效的预测指标。有研究表明身体质量指数(bmi)可作为il-17a抑制剂疗效预测指标[k.hu et al.,should we customize the treatment with interleukin-17ainhibitors for moderate-to-severe psoriasis in the real-world setting j euracad dermatol venereol,(2022).]，但是该指标单一，且缺乏预测有效性和临床效益验证。因此，有效且准确的il-17a治疗银屑病的疗效预测和评估，在治疗前预测并区分il-17a抑制剂有效和无效的病人，提供个性化精准治疗，避免治疗无效病人遭受不必要的副作用风险，这不仅对于需要银屑病病患来说是非常有意义的，也是il-17a抑制剂临床治疗中急需解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明的目的之一是提供il-17a抑制剂治疗银屑病疗效预测模型，具体为：

2、所述预测模型中涉及到的指标组合为：bmi、性别、治疗前cd4+t细胞cd147的表达(cd147_cd4+t cells)、治疗前th17细胞cd147的表达(cd147_th17 cells)；

3、所述预测模型采用如下回归方程计算疗效概率:

4、logitp＝5.1157+(-2.2166)*(性别)+(-0.0795)*(bmi)+(-0.1305)*(cd147_cd4+t cells)+(-0.0556)*(cd147_th17 cells)式i，

5、式i中，性别为男性时数值为1，性别为女性时数值为0。

6、为实现上述发明目的之二，本发明提供一种il-17a抑制剂治疗银屑病疗效的预测模型的构建方法，包括如下步骤：

7、步骤a、收集接受过il-17a抑制剂治疗的银屑病病人临床数据和理化指标；

8、步骤b、对步骤a收集的临床数据和理化指标进行分析，logistic回归模型筛选il-17a抑制剂治疗疗效的预测指标；

9、步骤c、基于步骤b得到的指标，构建得到相应的基于理化指标和临床特征的复合预测模型。

10、为实现上述发明目的之三，本发明还提供了一种il-17a抑制剂治疗银屑病疗效的预测系统，其中，所述预测系统包括：变量输入模块、分析模块和输出模块。

11、优选地，变量输入模块包括四个变量输入子模块，所述四个变量输入子模块分别为bmi输入子模块、性别输入子模块、治疗前cd4+t细胞cd147的表达输入子模块(cd147_cd4+t cells)、治疗前th17细胞cd147的表达(cd147_th17 cells)输入子模块。

12、优选地，输出模块用于输出il-17a抑制剂治疗银屑病疗效的预测值。

13、优选地，分析模块能够进行如下式i的运算：

14、logitp＝5.1157+(-2.2166)*(性别)+(-0.0795)*(bmi)+(-0.1305)*(cd147_cd4+t cells)+(-0.0556)*(cd147_th17 cells)式i，

15、式i中，性别为男性时数值为1，性别为女性时数值为0。

16、优选地，基于上述变量输入模块输入的变量建立疗效概率列线图的方法为应用r语言rms运算包完成logistic回归模型的列线图可视化。

17、优选地，所述变量输入模块和所述分析模块之间通过有线方式和/或无线方式连接；所述分析模块和所述输出模块之间通过有线方式和/或无线方式连接。

18、优选地，所述输出模块为显示器、打印机或音频输出装置；所述分析模块为电脑主机、中央处理器或网络服务器。

19、为实现上述发明目的之四，本发明还提供一种il-17a抑制剂治疗银屑病疗效预测的产品，其中，该产品包括载体和设置在所述载体上的列线图或预测系统；所述载体为卡片和/或计算机。

20、优选地，所述列线图包括七条直线，七条直线由上至下依次排列，且相互平行，每条直线代表一个标尺，标尺刻有刻度；

21、第1个标尺的刻度值为0～100，刻度值0在最左端端点，刻度值100在最右端端点，标尺的刻度为等分；

22、第2个标尺的刻度值为性别，male～female，刻度值male在最左端端点，刻度值female在最右端端点；刻度值male对应的第一个标尺分值为0分，刻度值female对应的第一个标尺分值为38分；

23、第3个标尺的刻度值为40～0，刻度值40在最左端端点，刻度值0在最右端端点；刻度值40对应的第一个标尺分值为0分，刻度值0对应的第一个标尺分值为56分；

24、第4个标尺的刻度值为45～0，刻度值45在最左端端点，刻度值0在最右端端点；刻度值45对应的第一个标尺分值为0分，刻度值0对应的第一个标尺分值为100分；

25、第5个标尺的刻度值为70～0，刻度值70在最左端端点，刻度值0在最右端端点；刻值70对应的第一个标尺分值为0分，刻度值0对应的第一个标尺分值为68分；

26、第6个标尺的刻度值为0～260，刻度值0在最左端端点，刻度值260在最右端端点，标尺的刻度为等分；刻度值0对应的第一个标尺分值为0分，刻度值260对应的第一个标尺分值为100分；

27、第7个标尺的刻度值为0.1～0.9，刻度值0.1在最左端端点，刻度值0.9在最右端端点，标尺的刻度单位为0.1，刻度值0.1对应的第六个标尺分值为133分，刻度值0.9对应的第六个标尺分值为209分。

28、为实现上述发明目的之五，本发明还提供一种il-17a抑制剂治疗银屑病疗效的预测指标，包括bmi、性别、治疗前cd4+t细胞cd147的表达(cd147_cd4+t cells)、治疗前th17细胞cd147的表达(cd147_th17 cells)及组合方式。

29、优选地，上述指标来源于银屑病患者。

30、术语

31、bmi：body mass index，身体质量指数。

32、pasi：psoriasis area and severity index，银屑病面积和严重程度指数。

33、pasi75：pasi评分改善达75％。

34、c-index：concordance index，一致性指数，用来评价模型的预测能力。

35、auc：area under curve，曲线下面积。

36、与现有技术相比，本发明研发了一项基于银屑病患者基本信息和外周血流式细胞分析的il-17a抑制剂治疗银屑病疗效预测模型。创新点主要包括：1.提供了一种新的il-17a抑制剂治疗银屑病的疗效预测方法；2.临床使用便捷：只需要根据患者基本信息和初诊外周血流式细胞分析结果，即可算出该患者使用il-17a治疗4周获得银屑病严重程度评分(pasi)改善达75％(pasi75)的概率；3.预测有效性高：该模型c-index为0.8855(95％ci:0.8012–0.9698)，曲线下面积(auc)为0.879；4.临床效益好：统计分析显示该模型应用于临床能收获较好的临床效益，为我国以il-17a抑制剂治疗银屑病提供了个体化精准治疗的有效依据。