一种新型薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂及其应用的制作方法

背景技术

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背景技术：

1、薄荷醇，又称薄荷醇，化学名为l-1-甲基-4-异丙基环己-3-醇，是自唇形科植物薄荷(mentha haplocalyx briq)的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶等步骤制得。

2、薄荷醇在医药、卫生、食品、化妆品的等行业都具有非常广泛的用途，如作为赋香剂用于饮料、糖果、牙膏、香水等食品和轻工产品的生产；在医药方面，可用于皮肤或粘膜的清凉、止痒、止痛之用，或用于鼻、咽、喉炎症及头痛、神经痛等症的治疗，也可作为驱风药内服等等用途。

3、在药理作用方面，薄荷醇已知具有清凉、止痒、止痛、防腐、麻醉，并有一定的抗菌和抗病毒等作用。薄荷醇的清凉作用，通过受体trpm(transient receptor potentialmelastatin)8诱导[1]；其冷感受通道trpm8为trp(transient receptor potential)的家族成员之一，受致凉化合物激活，易导致膜电位去极化、及ca2+离子内流，并易使通道开放。由于trpm8表达于背根神经节和三叉神经的冷反应感觉神经元，使得冷刺激和薄荷醇可刺激肺支气管的传入迷走神经，于肠系膜迷走神经节以及胃、血管平滑肌、肝脏、膀胱上皮中都有不同程度的trpm8的表达[1,2]。另一trp家族成员trpv1，为辣椒素(capsaicin)之受体，主要表达于感觉神经。trpv1阳性的神经支配整个呼吸道，包括上呼吸道(鼻、喉、气管)和肺实质(肺泡、平滑肌、血管)。类似trpv1激动剂，如辣椒素、枸橼酸，可在人和豚鼠中引发咳嗽。我们的动物实验和文献报道均显示，薄荷醇可显著抑制辣椒素或枸橼酸的引咳作用[3,4]。虽然薄荷醇止咳作用的确切机理并不十分清楚，但其可以提高辣椒素或枸橼酸的引咳阈值，确是有临床支持的。在人体试验(包括成人和儿童)中，薄荷醇的止咳作用也得到了广泛验证[5-9]。与止咳作用不同，薄荷醇则可刺激吞咽动作，这可解除其对咽喉部或有麻醉作用之担忧。另外，有研究表明薄荷脑还具有化痰作用。

4、在中国药典中并未载明薄荷醇的止咳功效，但其以辅药的形式用于多种止咳复方制剂或口腔清新剂。国外，薄荷醇用于非处方止咳滴剂(如halls cough drops，ricolanatural herb cough drops，honees cough drops，cvs cough drops)和糖浆(如natrabioadult cough syrup)等。

5、桉树油(eucalyptus oil)，由桃金娘科植物蓝桉(eucalyptus globuluslabill)、樟科植物樟[cinnamomum camphora(l.)sieb]或上述两科同属其他植物经水蒸气蒸馏得到的挥发油。中国药典标准，本品含桉油精(eucalyptol或1,8-cineol)不得少于70.0％(g/g)。

6、桉树油具有祛风止痛之功效，用于皮肤瘙痒、神经痛等。国外也用于治疗上呼吸道感染、咳嗽、支气管炎等。桉树油的主要成分桉油精，在临床实验中证实具有抗炎、止咳等疗效。

技术实现思路

1、为此，本发明推出一种新型薄荷脑桉树油复方镇咳喷雾剂，该制剂不但可以将二种单药的镇咳功效叠加或协同而发挥显著增强的镇咳效能，并通过呼吸道粘膜局部直接用药之非传统途径而快速发挥镇咳作用。目前市场上并无真正的喷雾型镇咳类药剂，而网上搜索到的所谓“止咳喷雾剂”基本是用于治疗咽喉炎的中药制剂，其说明书上并未标明“止咳”功效。中国药典2020版中未收录喷雾剂剂型之镇咳类药物，cfda也未批准授权此类药剂的生产和销售。

2、薄荷醇的镇咳作用机制和相应受体是比较清楚的(见背景技术部分)，在动物试验中，其既能有效抑制辣椒素诱导的咳嗽，也能抑制枸橼酸诱导之咳嗽。而桉树油的镇咳机制则尚不大明确，尽管其主要成分桉油精的镇咳作用已在临床试验中得到证实[10-12]。在豚鼠辣椒素模型中桉树油并无明显的镇咳效果[3]，但在豚鼠枸橼酸模型中薄荷脑和桉树油均有镇咳作用，我们的研究进一步证明了这一事实(见动物实验1)。该实验显示，2％薄荷脑的咳嗽抑制率为37.39％，3.6％桉树油的咳嗽抑制率为33.88％；而二者合用(2％薄荷脑+3.6％桉树油)的咳嗽抑制率为68.11％，说明联合用药可显著增强镇咳作用(见动物实验1)。在该模型中，薄荷脑和桉树油在单独用药时达到相同镇咳效果的浓度比大致为1：2。

3、桉油精是一种良好的抗炎药，并已在动物模型和人体实验中得到证实[12-14]。其抗炎作用，主要通过抑制致炎物质如白三烯(ltb4)、前列腺素(pge2)、以及多种细胞因子(tnf-α,il-1β,il-4,il-5,il-6,il-8,il-10)等的产生而实现。在哮喘病例的临床试验中，桉油精可以部分替代糖皮质激素的使用。桉树油还有良好的抗菌作用[15,16]。因此，桉树油很可能通过抗炎作用而发挥镇咳效果，但现有的镇咳动物模型无法验证药物对炎性咳嗽的镇咳作用。于是，我们首次建立针对炎性咳嗽的镇咳动物模型，即在原枸橼酸豚鼠模型的基础上加入lps预处理的步骤而达到诱导炎性咳嗽之目的(见动物实验2)。经lps的预处理，可以明显提高豚鼠对枸橼酸钠引咳的敏感性，只需用原模型中一半剂量的枸橼酸钠引咳即可达到相当数量的咳嗽次数。

4、新模型的镇咳实验结果显示，4％薄荷脑的咳嗽抑制率为39.78％，0.15％桉树油的咳嗽抑制率为36.47％(见动物实验2),薄荷脑和桉树油在单独用药时达到相同镇咳效果的浓度比大致为20:1。由此可见，薄荷脑对炎性咳嗽的镇咳效果是下降的，而桉树油对炎性咳嗽的镇咳效果则有非常显著地提高。根据上面描述的原模型的实验结果，达到37.39％咳嗽抑制率的薄荷脑浓度为2％，与新模型中达到相似咳嗽抑制率之浓度4％相比(见动物实验1，表2；动物实验2，表4和表6)，薄荷脑对炎性咳嗽的镇咳效果约下降2倍。由于新模型中用于引咳的枸橼酸钠浓度为0.2m，仅原模型中所使用浓度的一半，所以薄荷脑对炎性咳嗽的实际镇咳效果约下降4倍。而形成鲜明对比的是，桉树油在原模型中实现33.88％咳嗽抑制率的浓度为3.6％，但在新的炎性咳嗽模型中实现36.47％咳嗽抑制率的浓度为0.15％(见动物实验1，表2；动物实验2，表4和表6)，其镇咳效率提高了24倍。同样考虑到新模型中用于引咳的枸橼酸钠浓度仅为原模型中的一半，所以与原模型相比桉树油针对炎性咳嗽的实际镇咳效率至少提高12倍。能达到如此之好的效果，原先完全没有预测到。而二药联合时，1％薄荷脑+0.15％桉树油即可在新模型中达到67.57％的咳嗽抑制率(见动物实验2，表4和表6)；比较于在原模型中2％薄荷脑+3.6％桉树油达到68.11％的咳嗽抑制率，可见针对炎性咳嗽的用药剂量明显降低。

5、以上动物实验再次表明，薄荷醇和桉树油的镇咳作用机理并不相同，对于非炎性咳嗽前者优于后者，而对于炎性咳嗽后者明显优于前者。也就是说，薄荷脑比较适合于亚急性、慢性、难治或顽固性咳嗽的治疗，而桉树油则对于急性上呼吸道感染、支气管炎、肺炎等所导致的炎症性咳嗽具有特别明显的治疗优势。二药联合而组成的复方制剂，可以实现优势互补，在作用机理上相互协同，明显扩展可治疗之疾病谱而覆盖各种类型的咳嗽，在临床上显然可以发挥更好的协同镇咳的效果。而且薄荷脑和桉树油都是天然植物药，制剂中不含酒精，以喷雾的形式直接气道给药，用量小，见效快，安全性高，适用于包括儿童在内的各个人群。目前，市场上尚无镇咳类药的喷雾剂之剂型，更不存在以薄荷脑或桉树油为主要成分的镇咳类药物制剂。

6、薄荷脑桉树油新型镇咳喷雾剂，为一种水包油乳化剂，由油相、乳化剂和水相构成。薄荷脑和桉树油首先溶于植物油中，然后加入相应比例的乳化剂和水，并通过乳化设备充分乳化，最后用水稀释至所需之相应浓度。此制备过程，无需乙醇助溶，故为无乙醇制剂。

7、油相之植物油，选自橄榄油、大豆油、玉米油、鳄梨(avocado)油、葵花子油、花生油、茶籽油、芝麻油或精制菜籽油中的至少一种。

8、乳化剂，为大豆卵磷脂，亦可选用其他卵磷脂，或磷脂、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、pluronic f-68、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的至少一种进行替代。

9、助乳化剂，包括吐温(如吐温-80，60，40，20)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸醇、胆酸、胆酸盐、油酸或油酸盐。

10、抗氧化剂，包括维生素e、亚硫酸盐类、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚或二叔丁基对甲酚。

11、防腐剂，包括山梨酸及其盐类(如山梨酸钾)、苯甲酸及其盐类(如苯甲酸钠)、脱氢乙酸及钠盐类、尼泊金酯类等。

12、调味剂，包括糖类(如蔗糖、葡萄糖、果糖、异构糖、麦芽糖醇等)、非糖甜味素(如糖精钠、甜蜜素、安赛蜜、甜味素等)、天然甜味剂(如甘草、甜叶菊、罗汉果等)、果香剂等。

13、本技术中的桉树油可由桉油精/桉叶油醇/1,8-cineol替代，实现类似的效果。

14、本技术的药物组合物中不排斥加入其他镇咳、化痰类的中西药成分以进一步提升疗效，这些成分包括但不限于右美沙芬、羧甲司坦、氨溴索、溴己新、枇杷、半夏、贝母、桔梗、雪梨、麦冬、百合、杏仁、瓜蒌、桑白皮、知母、百部等，及具有镇咳、化痰作用的中药提取物。

15、一方面，本技术提供一种新型薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂，其特征在于，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂，包含作为有效成分的薄荷脑和桉树油或桉油精。

16、进一步地，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂中薄荷脑的浓度为0.01-20％(w/v)和桉树油或桉油精的浓度为0.01-20％(v/v)。

17、进一步地，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂包含0.25％-1％的薄荷醇以及0.05-0.15％的桉树油或桉油精；或者其包含1％-3％的薄荷醇以及2.5％-5％的桉树油或桉油精，优选2％的薄荷醇以及3.6％的桉树油或桉油精。

18、进一步地，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂为一种水包油乳剂，其中还包含：所述油相，选自橄榄油、大豆油、玉米油、鳄梨油、茶籽油、葵花子油、花生油、芝麻油或精制菜籽油中的至少一种；所述乳化剂，选自卵磷脂、磷脂、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、pluronic f-68、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的至少一种。

19、进一步地，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂中还包含下列成分中的一种或多种：助乳化剂，选自吐温，如吐温-80/60/40/20、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸醇、胆酸、胆酸盐、油酸或油酸盐中的至少一种；抗氧剂，选自维生素e、亚硫酸盐类、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、硫脲、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚或二叔丁基对甲酚中的至少一种；防腐剂，选自山梨酸及其盐类(如山梨酸钾)，苯甲酸及其盐类(如苯甲酸钠)中的至少一种；调味剂，选自糖类，如蔗糖，葡萄糖，果糖，异构糖，麦芽糖醇、非糖甜味素，如糖精钠，甜蜜素，安赛蜜，甜味素、天然甜味剂，甘草，甜叶菊，罗汉果、果香剂中的至少一种。

20、进一步地，所述薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂还包含选自右美沙芬、羧甲司坦、氨溴索、溴己新、枇杷、半夏、贝母、桔梗、雪梨、麦冬、百合、杏仁、瓜蒌、桑白皮、知母、百部等，及中药提取物中的至少一种的其他镇咳、化痰类的中西药成分。

21、另一方面，本技术提供了所述的薄荷脑桉树油镇咳喷雾剂在制备治疗各种类型咳嗽、哮喘、上呼吸道感染、咽喉炎、鼻炎、口腔清洁的药物或制剂中的应用。

22、另一方面，本技术提供了薄荷脑、桉树油、桉油精三者中任何一种作为主要有效成分在制备治疗各种类型咳嗽、哮喘、上呼吸道感染、咽喉炎、鼻炎、口腔清洁的药物或制剂中的应用。

23、另一方面，本技术提供了桉树油、桉油精或者1,8-cineol配合薄荷脑在制备治疗各种类型咳嗽、哮喘、上呼吸道感染、咽喉炎、鼻炎、口腔清洁的药物或制剂中的应用，所述制剂中有效成分为桉树油、桉油精/1,8-cineol、薄荷脑中的一种或几种。

24、进一步地，所述咳嗽为病原感染或其他病因所引起的炎症相关的咳嗽。

25、进一步地，所述喷雾剂是有明确的的镇咳作用，通过呼吸道局部用药之新途径而直接发挥镇咳作用，具有用量小、见效快、毒副作用小之特征和优点。