用于治疗糖尿病性视网膜病及其他眼科疾病的方法与流程

背景技术：

1、糖尿病性视网膜病是糖尿病的常见并且特异的微血管并发症，并且是工作年龄人群中的可预防性失明的首要原因。此疾病在三分之一糖尿病患者中被鉴定出且与危及生命的全身性血管并发症(包括中风、冠心病和心力衰竭)的风险增加有关。对血糖、血压及可能的血脂的最佳控制仍然是降低视网膜病发展和进展的风险的基础。

2、早产儿视网膜病(rop)在美国每年使约400-800名婴儿失明，而在全世界使数以千计的更多人视力减弱。此问题在发展中国家日益严重，因为尽管新生儿重症监护中的稳定改善已导致极低出生体重的婴儿的存活率增加，但他们恰恰是rop风险最高的患者。

3、视网膜包含将光转换成神经信号的光感受器，并且还具有丰富的血管供应。rop的临床标志为异常的视网膜脉管系统，其出现在早产年龄(pre-term ages)。此异常脉管系统不足以在视杆光感受器(体内所有细胞中最需要氧的细胞)的成熟过程中供给氧。在最严重的rop病例中，视力丧失是由渗漏的视网膜血管触动的视网膜脱离而造成的。然而，在较轻度的rop病例中，视网膜血管异常通常不需要治疗就能解决，但患者却终身苦于一系列的视觉障碍，即使有最佳的光学矫正。

4、年龄相关性黄斑变性(amd)为美国55岁以上的个体中严重视力丧失的主要原因。amd以萎缩性或(较少见)渗出性的形式发生。在渗出性amd中，血管从脉络膜毛细血管层通过布鲁赫膜中的缺陷生长，并且在一些情况下是从下方的视网膜色素上皮生长(脉络膜新血管形成或血管发生)。从这些血管渗出的浆液性或出血性渗出物的组织化造成黄斑区的纤维血管瘢痕化，伴随神经视网膜的变性、视网膜色素上皮的剥离及撕裂、玻璃体出血及中心视力永久丧失。此过程造成amd患者中显著视力丧失的超过80％的病例。

5、脉络膜新血管形成(cnv)在大多数病例中已被证明对治疗有抗性。激光治疗可以在不涉及视网膜中心的选定的病例中消融cnv并有助于保持视力，但这仅限于所述病例的约10％。遗憾的是，即使有成功的激光光凝术，但约50％-70％的眼睛会复发新血管形成(超过3年为50％，而第5年时>60％)。(macular photocoagulation study group,arch.ophthalmol.204:694-701(1986))。此外，许多产生cnv的患者并非激光治疗的良好候选者，因为cnv对于激光治疗而言过大，或者不能确定位置，使得医生无法准确地瞄准激光。

6、视网膜新血管形成(rnv)在许多与视网膜缺血有关的视网膜病中发生，诸如镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞。视网膜新血管形成也可伴随炎性疾病(伯尔绍视网膜脉络膜病(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜血管炎、结节病、弓形体病及葡萄膜炎)、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及很少地在色素性视网膜炎中发生。

7、几乎所有rnv的共同因素为视网膜缺血，其释放出可扩散的血管生成因子(如vegf)。新血管形成从视网膜内开始，然后侵害视网膜内界膜。新血管在内视网膜上生长，并且在玻璃体已脱离(玻璃体脱离)后在其后表面上生长。新血管形成可从视盘表面或视网膜爆发。rnv通常进展成玻璃体视网膜新血管形成。虹膜新血管形成往往是在视网膜新血管形成之后。

技术实现思路

1、本技术中提供了用于治疗患者的各种眼科疾病或病况，如与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法。本文还提供了治疗患者的早产儿视网膜病的方法。此外，本技术中提供了用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法。

2、在一方面，本技术中提供了通过向有需要的患者施用视觉周期调节(vcm)化合物来治疗未成熟眼睛中的早产儿视网膜病的方法。本文所描述的方法涉及施用本文所描述的、为视觉周期调节剂(vcm)的化合物，该化合物减少或抑制视杆光感受器中的需要能量的过程。在一个实施方式中，该vcm化合物是通过口服施用的。

3、在另一方面，本文描述了通过向具有不成熟的视网膜的患者施用vcm化合物来改善由视杆介导的视网膜功能的方法。本文所描述的方法减少发育中的视网膜的视杆能量需求，从而在视网膜成熟后，相对于未以该药剂治疗的患者改善由视杆介导的视网膜功能。

4、在另一方面，本文描述了通过向有需要的患者施用包含本文所描述的化合物的组合物来调节视觉周期的方法，其中视觉周期的调节治疗早产儿视网膜病。

5、本文还描述了通过将细胞与抑制视杆细胞中的能量需求的vcm化合物接触来改善发育中的视杆细胞的功能和/或抑制其视觉周期的方法。在这类方法的一个实施方式中，该治疗局部施用于眼睛。在这类方法的另一个实施方式中，该治疗施用于远离眼睛的部位或全身性施用。

6、在一个实施方式中，向欲以本文所描述的化合物治疗的患者施用一种或多种额外的化合物或治疗。例如，在一个实施方式中，用补充供氧来治疗患者。

7、在进一步的方面中是用于治疗患者的湿型年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(vcm)化合物。

8、待治疗的患者包括人类和非人类(例如家养或野生动物)。

9、在一个实施方式中，vcm化合物的组合物通过口服施用。组合物可以施用一次或多次。施用可以每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周或每月一次进行。

10、在这样的方法中，治疗导致患者的一种或多种症状的改善。可通过这类方法改善的症状包括但不限于出血、渗漏、瘢痕形成、光感受器受损、视力丧失或它们的组合。

11、在一个实施方式中是用于减少或抑制患者中的血管形成(例如，新血管形成)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(vcm)化合物。在一个实施方式中，血管形成与脉络膜新血管形成有关。在一个实施方式中，血管形成与视网膜新血管形成有关。血管形成的抑制或减少可以是，例如，至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

12、在一个实施方式中是用于治疗患者中的脉络膜新血管形成的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(vcm)化合物。

13、本文所描述的一个实施方式为在需要使眼睛暴露于亮光、激光的医疗程序期间、导致瞳孔延长和/或过度放大或以其他方式使眼睛对光敏感的程序期间保护眼睛的方法，该方法包括向有需要的患者施用包含本文所述化合物的组合物。足够剂量的本文所述的化合物将视觉周期抑制至少50％。因此，在一些实施方式中，有效剂量将经历该医疗程序的受试者的眼睛中的视觉周期抑制至少50％、至少75％或至少90％。此外，抑制的持续时间也取决于剂量。因此，在一个实施方式中，抑制持续至少l小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。最后，本文的化合物为视觉周期的可逆抑制剂，因此受试者的视觉周期在3个半衰期内回复至正常。在一个实施方式中，与上述这类医疗程序一起使用的化合物为艾美舒司塔(emixustat)。

14、在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，每天施用的次数)。在一个实施方式中，该化合物每天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)；在另一个实施方式中，该化合物每隔两天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)；而在另一个实施方式中，该化合物每隔三天或更多天施用一次(其包括大致同时施用的该化合物的多个分剂量)。

15、在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，后续施用的剂量的量之间的变化)。在一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平高于后续天数施用的剂量水平(例如，负荷剂量)。在另一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平是后续天数施用的剂量水平的两倍。在另一个实施方式中，该化合物在第一天施用的剂量水平是后续天数施用的剂量水平的三倍。

16、在另一方面是针对本文所述眼科疾病和病况的治疗的给药方案(例如，一天中施用化合物的时间)。在一个实施方式中，该化合物在早上施用；在另一个实施方式中，该化合物在晚上施用；在另一个实施方式中，该化合物在醒后施用；而在另一个实施方式中，该化合物在临睡前施用。在一个实施方式中，该化合物在晚上作为控释制剂施用。在另一个实施方式中，该化合物在餐前施用，或备选地在餐中或备选地在餐后施用。在一些实施方式中，该餐是早餐；在其他实施方式中，该餐是午餐；在另外其他的实施方式中，该餐是晚餐/晚饭。

17、在一方面，(r)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约4mg至约100mg。在另一方面，(r)-3-氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的每日剂量为约2mg、约5mg、约7mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约60mg、约75mg或约100mg。

18、在一些实施方式中，视觉周期的抑制通过erg来测定。关于足以将视觉周期抑制至少50％的本文所述化合物的剂量以及用于在受试者中测定视觉周期抑制的方法(包括erg)的信息描述于美国专利申请公开us 2011/0003895中，其公开内容通过引用并入本文。

19、在一个实施方式中，该组合物在医疗程序前通过口服施用。在一个实施方式中，该组合物在医疗程序后24小时和/或48小时施用。

20、在一个实施方式中，该vcm化合物的组合物通过口服施用。组合物可施用一次或多次。施用可每天多于一次、每天一次、每隔一天一次、每周一次或每月一次进行。

21、在这类方法中，治疗导致患者的一种或多种症状改善。可由这类方法改善的症状包括但不限于布鲁赫膜中的缺陷、眼血管内皮生长因子(vegf)量的增加、近视、近视性变性、中心视力恶化、视物变形症、颜色干扰、血管出血或它们的组合。

22、在一个实施方式中是用于治疗患者的视网膜新血管形成的方法，其包括向患者施用治疗有效量的视觉周期调节(vcm)化合物。

23、在一个实施方式中，视网膜新血管形成与一种或多种视网膜病有关，该视网膜病包括但不限于镰状细胞性视网膜病、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病、高粘稠度综合征、特发性闭塞性小动脉炎、放射性视网膜病、视网膜静脉闭塞、视网膜动脉闭塞、视网膜栓塞、伯尔绍视网膜脉络膜病、视网膜血管炎、结节病、弓形体病、葡萄膜炎、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、色素失调症及色素性视网膜炎。

24、在另一方面是用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含式(a)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

25、

26、式(a)

27、其中，

28、x选自-c(r9)＝c(r9)-、-c≡c-、-c(r9)2-o-、-c(r9)2-c(r9)2-、-c(r9)2-s-、-c(r9)2-s(o)2-

29、或-c(r9)2-nr9-；

30、y选自：

31、a)取代或未取代的碳环基，其任选地被c1-c4烷基、卤素、-oh或c1-c4烷氧基取代；

32、b)取代或未取代的碳环基烷基，其任选地被c1-c4烷基、卤素、-oh或c1-c4烷氧基取代；

33、c)取代或未取代的芳烷基，其任选地被c1-c4烷基、卤素、-oh或c1-c4烷氧基取代；或

34、d)取代或未取代的c3-c10烷基，其任选地被卤素、-oh或c1-c4烷氧基取代；

35、r1为氢且r2为羟基；或者r1与r2形成氧代基团；

36、r7为氢；

37、r8为氢或ch3；

38、各个r9独立地为氢或取代或未取代的c1-c4烷基；

39、各个r33独立地选自卤素或取代或未取代的c1-c4烷基，且n为0、1、2、3或4。

40、另一个实施方式提供用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中n为0、l或2。

41、另一个实施方式提供其中x为-c(r9)＝c(r9)-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c≡c-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c(r9)2-o-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c(r9)2-c(r9)2-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c(r9)2-s-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c(r9)2-s(o)2-的方法。另一个实施方式提供其中x为-c(r9)2-nr9-的方法。

42、另一个实施方式提供其中y为取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的c3-c10烷基的方法。另一个实施方式提供其中y为取代或未取代的碳环基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的碳环基为取代或未取代的4元、5元、6元或7元环的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的碳环基为6元环的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的6元环为取代或未取代的环己基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的6元环为取代或未取代的环己基且x为-c(r9)2-o-的方法。

43、另一个实施方式提供其中y为取代或未取代的c3-c10烷基的方法。另一个实施方式提供其中该取代或未取代的c3-c10烷基为取代或未取代的c3-c6烷基的方法。另一个实施方式提供其中该取代的c3-c6烷基是被cl-c2烷氧基取代的方法。另一个实施方式提供其中该取代的c3-c6烷基为-ch2ch2ch2och3的方法。

44、另一个实施方式提供其中r1为氢且r2为羟基的方法。另一个实施方式提供其中r1与r2形成氧代基团的方法。另一个实施方式提供其中r8为氢的方法。另一个实施方式提供其中r8为甲基的方法。另一个实施方式提供其中r1为氢、r2为羟基且x为-c(r9)2-o-的方法。

45、一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

46、

47、

48、

49、及

50、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、几何异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

51、及

52、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：及

53、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

54、及

55、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

56、及

57、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

58、及

59、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病；或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含选自以下的化合物或其互变异构体、立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

60、及

61、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

62、

63、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物、其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

64、

65、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含其有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

66、

67、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

68、

69、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

70、

71、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

72、

73、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物包含具有下列结构的化合物或其立体异构体、n-氧化物或药学上可接受的盐：

74、

75、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物通过口服施用于患者。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述组合物每天施用一次。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其中治疗导致患者的中心视力改善。

76、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管形成相关的眼科疾病或病症的方法，其进一步包括施用一种或多种额外的治疗方案。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症、治疗或预防患者的早产儿视网膜病或治疗与患者眼睛中新血管生成相关的眼科疾病或病症的方法，其中所述一种或多种治疗方案为激光疗法、冷冻疗法、荧光素血管造影术、玻璃体切割术、皮质类固醇、抗血管内皮生长因子(vegf)治疗、用于持久性弥漫性糖尿病性黄斑水肿的玻璃体切割术、糖尿病性视网膜病处置中的药理性玻璃体溶解术、贝特类药物(fibrates)、肾素-血管紧张素系统(ras)阻滞剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、抗蛋白激酶c(pkc)、胰岛细胞移植、治疗性寡核苷酸、生长激素及胰岛素生长因子(igf)、系统性因子的控制或它们的组合。

77、另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为非增生性糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为增生性糖尿病性视网膜病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑病。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为糖尿病性黄斑水肿。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为新生血管性青光眼。另一个实施方式提供了用于治疗患者中与糖尿病相关的眼科疾病或病症的方法，其中该与糖尿病相关的眼科疾病或病症为黄斑缺血(macular ischemia)。

78、援引并入

79、本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请均通过引用并入本文，其并入的程度与具体地且单独地指出各个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入的程度是相同的。