用于治疗中枢神经系统紊乱的组合疗法的制作方法

本发明涉及二甲双胍(metformin,met)和疾病修正治疗(disease-modifyingtreatments,dmts)(例如富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，dmf))的组合、药物组合物及其使用方法，用于联合治疗神经系统疾病，例如多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)。

背景技术：

1、多发性硬化症(ms)是中枢神经系统(cns)的脱髓鞘疾病，可引起进行性运动和感觉缺陷。它是美国年轻人中最常见和最令人衰弱的神经系统疾病。目前有十七种经fda批准的疗法可用于治疗复发缓解型多发性硬化症(rrms)，这些疗法是基于ms是一种自身免疫性疾病的理论进行研发的。不幸的是，所有这些疗法都是疾病修正治疗(dmts)，其给患者带来很小且不明确的获益，并不能治愈ms。很多患者因为严重的副作用中断了dmts(filippinig et al,2017)。对ms的治疗，尚未满足的需求是一种能够阻止ms患者的残疾持续进展和累积，并能最终治愈该疾病的治疗方法。ms的病理特征是局灶性炎症、神经胶质细胞增生(gliosis)、少突神经胶质病(oligodendrogliopathy)、脱髓鞘以及轴突损伤。阻止这些病理特征发展的治疗方法可以为治愈ms带来希望。

2、ms的发病机制在很大程度上是未知的，并且作为ms进展基础的分子机制仍然是难以捉摸的。人们普遍认为ms是t细胞介导的自身免疫疾病。然而，该理论不能完全解释在ms患者中观察到的进行性髓鞘破坏、少突胶质细胞死亡和轴突损伤。很有可能是多种致病过程导致了ms患者的cns脱髓鞘和退化。神经胶质细胞增生包括星形胶质细胞增生以及小胶质细胞增生，是许多cns紊乱的突出特征，在ms的发病机制中发挥了重要的作用(评论参见burda je and sofroniew mv,2014；dossi e et al,2018)。星形胶质细胞越来越被认为是为外周免疫细胞提供进入中枢神经系统路径的关键以及是ms损伤形成过程中的早期、高度活跃因素(评论参见peknym andpeknam,2016；kirayh et al,2016；ponath g et al,2018)。为了阻止ms的进展，非常需要靶向多种途径的药物，例如调节神经胶质细胞增生、增强髓鞘和轴突再生。用药物联合治疗ms在ms动物模型和针对ms患者的小规模的临床试验中已经进行了测试(fernandez o,2007；kim mj et al,2017)。不幸的是，因为令人不满意的试验结果，还没有联合治疗方案被批准用于ms。因此，仍然需要继续探索可以给有需要的患者带来巨大获益的新的、有效的联合治疗方案。

3、富马酸二甲酯(dmf)是2013年上市的，用于治疗rrms的一种小分子药物。尽管dmf的治疗机制尚未被完全阐明，它已表现出免疫调节以及抗氧化应激的特性(mills ea etal,2018)。

4、最近的研究表明，代谢紊乱参与多发性硬化症(ms)的病理并影响治疗的敏感性。二甲双胍是一种广泛用于治疗2型糖尿病的口服药物，并显示出对其它疾病的广泛的治疗效果，例如神经退化性疾病。动物和回顾性人体研究表明，二甲双胍对帕金森病(parkinson’s disease,pd)具有神经保护作用。二甲双胍具有副作用轻微以及可快速通过血脑屏障的特性，这些特性使得该药成为治疗大脑紊乱的优异的候选药物。研究显示二甲双胍减少了小鼠eae模型中ms疾病活动(nath n et al,2009；sun y et al,2016)。最近研究显示二甲双胍可以重新调整少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,opcs)，使轴突髓鞘再生，促进老年啮齿动物髓鞘再生(franklin r,2018)。甚至，二甲双胍可以帮助控制肥胖并患有代谢综合征的ms患者的疾病活动。一项人体研究显示，使用二甲双胍进行治疗，患者具有明显更少的t2损伤和钆增强性损伤(negrotto l et al,2016)。然而，二甲双胍联合dmts(例如dmf)，作为治疗ms的新的治疗方式尚未被研究和报道过。

技术实现思路

0、发明概述

1、我们发现二甲双胍和dmts(例如dmf)的联合治疗在多种试验设定中对一种或者多种以下功能产生了意想不到的协同效果，比如抑制对髓鞘、轴突和脑细胞的损害，防止脱髓鞘以及促进毒性介导的脱髓鞘的髓鞘再生，诱导活化的星形胶质细胞和小胶质细胞死亡，抑制神经胶质细胞的炎症反应，促进少突胶质细胞成熟，促进轴突健康和再生，以及帮助神经元存活。

2、在一方面，本发明涉及新的组合物及其作为新的治疗方法在治疗cns紊乱(例如多发性硬化症)中的用途。

3、在一个实施方案中，本发明涉及包含二甲双胍的第一药剂和包含一种或者多种dmts的第二药剂的新组合物，及其作为新的治疗方法在治疗cns疾病(例如多发性硬化症)中的用途。在一个实施方案中，所述dmts包含富马酸二甲酯、干扰素β-1a(interferonbeta-1a)、干扰素β-1b(interferon beta-1b)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)、那他珠单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod)、特立氟胺(teriflunomide)、阿仑单抗(alemtuzumab)、达克珠单抗(daclizumab)、奥美珠单抗(ocrelizumab)、聚乙二醇干扰素β-1a(pegylated interferon beta-1a)、克拉屈滨(cladribine)或者米托蒽醌(mitoxantrone)等。在一个实施方案中，第二药剂包含一种dmts。在一个实施方案中，该组合物对神经炎症及神经退化导致的其它神经系统疾病具有抗炎、神经保护以及神经再生的益处。

4、在一个实施方案中，本发明的公开涉及新的组合物，包含第一药剂，选自二甲双胍、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；以及第二药剂，选自富马酸二甲酯、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物。在一个实施方案中，本发明公开的组合物用于治疗神经系统疾病，具体地，多发性硬化症。

5、在一个实施方案中，本发明公开的组合物用于治疗或者减轻一种或者多种中枢神经系统疾病或者紊乱，或者，更具体地，脱髓鞘疾病。在一个实施方案中，该组合物可以有效地治疗或者减轻多发性硬化症。

6、在一方面，本发明的公开涉及药物组合物，包含第一药剂，选自二甲双胍或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；第二药剂，选自一种治疗ms的dmts，例如富马酸二甲酯、干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、阿仑单抗、达克珠单抗、奥美珠单抗、聚乙二醇干扰素β-1a、克拉屈滨或者米托蒽醌等；以及药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。在一个实施方案中，该药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；治疗有效量的富马酸二甲酯、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；以及药学上可接受的赋形剂、载体或者稀释剂。在一个实施方案中，本发明公开的药物组合物用于治疗或者减轻一种或者多种中枢神经系统疾病或者紊乱。在一个实施方案中，本发明公开的药物组合物用于治疗神经系统疾病，具体地，多发性硬化症。

7、在一方面，本发明的公开涉及治疗或者减轻一种或者多种中枢神经系统疾病或者紊乱的组合疗法，包含向有需要的受试者施用：治疗有效量的第一药剂，选自二甲双胍、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；以及治疗有效量的第二药剂，选自一种治疗ms的dmts，例如富马酸二甲酯、干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、阿仑单抗、达克珠单抗、奥美珠单抗、聚乙二醇干扰素β-1a、克拉屈滨或者米托蒽醌等。在一些实施方案中，本发明的公开涉及治疗或者减轻一种或者多种中枢神经系统疾病或者紊乱的组合疗法，包含向有需要的受试者施用：治疗有效量的第一药剂，选自二甲双胍、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物；以及治疗有效量的第二药剂，选自富马酸二甲酯、或者其前药、代谢物、衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前述的任何的药学上可接受的盐、以及前述的任何的溶剂化物。

8、在一方面，本发明的公开涉及治疗或者减轻一种或者多种中枢神经系统疾病或者紊乱的治疗方法，包含向有需要的受试者施用治疗有效量的包含二甲双胍和富马酸二甲酯的药物组合物。

9、在一些实施方案中，中枢神经系统疾病或者紊乱是多发性硬化症。

10、在一些实施方案中，第一药剂和第二药剂可以同时或者依次向受试者施用。

11、本发明的前述的或者其它的目的、方面、特征以及优势通过如下的说明书以及权利要求书的阐释，将更加显而易见。