一种多糖铁复合物的粉末直压片剂的制作方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种多糖铁复合物的肠溶微丸、包含所述肠溶微丸的片剂及粉末直压片剂。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、营养素缺乏病中，缺铁性贫血发病率较高。该疾病最有效的治疗及预防方法是补充足量的铁。多糖铁复合物(polysaccharide-iron complex)是低聚物与三价铁的复合物，用于治疗缺铁性贫血，多糖铁中铁含量为40-46％，多糖铁以分子形式完整吸收，且多糖铁中不含游离铁离子，所以对胃肠道的副作用小、生物利用度高，受到越来越广泛的研究和关注。

3、研究表明，补铁剂的主要吸收部位是十二指肠和空肠上段，普通铁剂口服后在胃内迅速释放，在胃酸和还原性物质的共同作用下产生游离铁，铁离子进入肠道后被吸收利用。铁离子对胃粘膜有刺激作用，因此普通铁剂可能造成腹痛、腹泻、恶心、呕吐等不良反应。国际公认最佳口服铁剂的标准为：①具有与硫酸亚铁相同的吸收率；②服用后体内无金属异味，且不使牙齿着色；③对胃肠粘膜无腐蚀性；④进入十二指肠时呈一种稳定的可溶状态，无铁离子存在；⑤无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等副作用；⑥无毒或相对无毒。

4、专利cn201210524233认为不良反应可能与血药浓度有关，而专利cn201210524233虽然将多糖铁制备成缓释制剂从而控制铁离子在胃部的释放，但仍不能完全避免游离铁在胃内的产生，依然会导致不良发应的发生。专利cn201210524233的含药丸芯制备方式采用粉末上药法，该方法具有一定的不足之处：①多糖铁复合物比重大，流动性非常好，这就要求离心造粒机的进料方式只能采用卧式进料而不能采用垂直进料，因此对设备有特殊要求；②该制备方式对于原料药的粒径分布有很高的要求，原料药粒径分布宽会造成含药丸芯圆整度不高，并且对制剂的释放曲线带来影响；③该制备方式对设备供粉及供浆的比例及速度要求很高，比例及速度不匹配会造成微丸之间黏连或原料药的损失，同时该制备方式对操作人员的经验也有很高的要求，因此不适合产业化操作。另外，多糖铁复合物原料对温度较敏感，在生产工艺中温度不应超过60℃；在片剂的制备中，多糖铁复合物片剂与辅料淀粉密度相差较大，易于分层，压片难度较大。

技术实现思路

1、基于上述技术背景，本发明提供以下技术方案：

2、本发明主要解决的技术问题在于提供适用于多糖铁复合物产业化的制剂形式，为了克服多糖铁对胃部的刺激作用，本发明首先提供了一种多糖铁复合物的肠溶制剂。

3、本发明第一方面，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸，所述肠溶微丸具有多糖铁复合物活性成分制成的含药丸芯，所述含药丸芯依次包覆隔离包衣及肠溶包衣；所述含药丸芯的组成及配比如下：多糖铁复合物320～400份，赋形剂10-150份，粘合剂1-30份。

4、本发明将多糖铁复合物制备成肠溶制剂，通过耐酸性试验可以看出：本发明提供的制剂在ph1.2介质下前30min基本没有溶出，根据人体消化药物的速度可以推断，该微丸制剂在胃内基本无释放，因而可以避免游离铁的产生，减轻对胃部的刺激，降低不良反应。根据文献查阅发现多糖铁复合物在肠道ph值条件下可溶、不产生游离铁，且以分子形式被吸收，因此通过在ph6.8磷酸盐介质中的溶出度试验可以看出本发明制备的肠溶微丸可以实现在肠道内定向速释，并且可以接近一级动力学的释放效果进行平稳释放，提高患者血铁水平。

5、上述第一方面提供的多糖铁复合物肠溶微丸制剂中，所述多糖铁复合物优选采用淀粉多糖铁。

6、另外，第一方面所述肠溶微丸制剂中，所述多糖铁复合物优选采用淀粉多糖铁，是由淀粉酶解后的糖浆与铁络合而成，可以选用市售产品，也可以通过以下方法制备：

7、将铁盐与糖浆混合后依次加入碳酸钠及氢氧化钠溶液反应得到，所述糖浆采用淀粉酶、糖化酶双酶法分解后的葡萄糖和多糖的混合液；具体制备方法如下：将25～35％的六水合三氯化铁水溶液和20～30％浓度的糖浆混合均匀，80～90分钟内将15～25％的碳酸钠溶液加入上述混合体系中，在5～7℃下搅拌反应；继续加入15～25％的氢氧化钠溶液，55～80℃升温反应1.5～3h得到反应液，离心并洗涤后得到多糖铁复合物。

8、优选的，所述赋形剂为包括但不限于微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；进一步优选的，所述赋形剂为微晶纤维素。

9、优选的，所述粘合剂为包括但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中一种或一种以上的混合物；进一步优选的方案中，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素(e5)，溶剂优选含15-30％的乙醇溶液，浓度优选3-10％。

10、优选的，所述含药丸芯的制备方法为包括但不限于空白丸心上药法、挤出滚圆制丸法、熔融制丸法中的一种，进一步优选的，为挤出滚圆制丸法。

11、优选的，所述隔离包衣由羟丙甲基纤维素、peg组成，隔离包衣以含药丸芯重量计，增重为2-10％，所述的隔离衣选自卡乐康薄膜包衣预混剂04k690001型。

12、优选的，所述肠溶包衣由虫胶、褐藻胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(pvap)、丙烯酸衍生物中的一种或几种共同组成；所述肠溶包衣以隔离层包衣后丸芯的重量计，增重7-30％。

13、进一步优选的，所述肠溶包衣为丙烯酸衍生物(尤特奇l100-55)。上述对含药丸芯辅料中各原料的考察，除了能够实现在肠道环境的定向释放，本发明研究过程还考虑到，多糖铁复合物比重较大，采用常规辅料进行混合存在难以混均的技术问题。另外，含药丸芯在后期包衣过程中，势必会产生机械碰撞，脆碎度不足的含药丸芯可能在包衣过程中产生破损，从而影响药物的释放性能。因此，本发明针对上述原料的选择，不仅能够实现肠道的定向释放，还需要能够在制备过程中不产生破损，药物能够混合均匀。

14、因此，本发明在一定程度上克服了上述专利中含药丸芯制备的不足之处，提供一种更加简便高效的制备方法。本发明效果较好的一种实施方式中，所述多糖铁复合物肠溶微丸的制备方法如下：

15、(1)含药丸芯的制备：将羟丙甲纤维素e5溶于15-30％的乙醇溶液中，制成羟丙甲纤维素-乙醇溶液，取所述比例的多糖铁复合物、赋形剂混合均制软材，将软材加入到挤出机中挤成细条状颗粒，湿颗粒置滚圆机中滚圆，后取出微丸于40-60℃干燥即得含药丸芯；

16、(2)隔离包衣：将含药丸芯置于多功能流化床中，使用配置好的隔离包衣液底喷包衣，直至增重为2-10％时停止包衣；

17、(3)肠溶层包衣：将隔离层包衣后的微丸置于多功能流化床中，使用配置好的肠溶包衣液底喷包衣，直至增重为7-30％时停止包衣；

18、(4)干燥：将包衣后的微丸置于流化床内40-60℃条件下干燥1-1.5h，即得所述肠溶微丸。

19、本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物中，包括第一方面所述多糖铁复合物的肠溶微丸。

20、优选的，所述药物组合物中，还包括其他活性成分，所述其他活性成分为包括但不限于补铁药物、天然药物提取、营养素或血制品中的一种或其组合。

21、上述方案中所述补铁药物为包括乳酸亚铁、硫酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、右旋糖酐铁中的一种或几种。

22、其中，所述天然药物提取物为具有益气、补脾或活血功效的中药提取物，所述中药的实例如黄芪、制首乌、陈皮、大枣、人参、薏苡仁、金钱草、墨旱莲、鸡血藤、何首乌、土木香、白芍、刺五加、莱菔子、桑椹、鹿角胶、丹参、广枣、龙眼肉、熟地黄、麦芽、核桃仁、黑芝麻等。

23、所述营养素为b族维生素、维生素c、叶酸、乳铁蛋白中的一种或几种。

24、优选的，所述药物组合物中，还包括药学上所必需的辅料。

25、本发明第三方面，提供第一方面所述肠溶微丸、第二方面所述药物组合物在制备补铁制剂中的应用。

26、优选的，所述补铁制剂为包括但不限于药物、保健品或特殊医用食品中的一种。

27、所述药物为抗贫血类药物，进一步的，用于抗缺铁性贫血药物。

28、所述保健品包括复合营养制剂或单一铁营养补充剂。

29、因此，本发明第四方面，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸制剂，所述肠溶微丸制剂为包含第一方面所述肠溶微丸的胶囊、片剂或颗粒剂。

30、本发明优选的实施方式中，提供一种多糖铁复合物的肠溶微丸片剂，包括肠溶微丸及药物载体，其组成和比例如下：

31、

32、所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙中的一种或一种以上的混合物；优选微晶纤维素m101、ph102的混合物。

33、所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、水、醇、水或醇的混合液中的一种或一种以上的混合物，优选羟丙甲基纤维素(e5)。

34、所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联pvp、泡腾崩解剂、交联ccna中的一种或一种以上的混合物，本发明优选羧甲基淀粉钠。

35、所述润滑剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁一种或一种以上的混合物。优选的，为硬脂酸镁、胶态二氧化硅的混合物。

36、所述薄膜包衣预混剂为卡乐康薄膜包衣预混剂17b68966。

37、现有肠溶微丸压片存在易破损，难以混均的缺陷，含药微丸的粒径通常大于辅料、原料，这就导致微丸与辅料混合时，微丸总是因为重力因素分布不均匀，分布于表层的微丸在压片过程中容易出现破损。针对上述肠溶微丸片剂存在的缺陷，本发明提供的肠溶微丸片剂，通过组分的筛选保证了肠溶微丸在辅料中混合的均匀性，并对物料的流动性进行了考察，效果较好的实施方式中，所述药物辅料的流动性能够保证在混合阶段使肠溶微丸与药用辅料混合均匀，还能够保证对抗压片过程中产生的机械震荡。

38、本发明优选的一种实施方式中，所述片剂的制备方法如下：将所得肠溶微丸丸芯与微晶纤维素m101、微晶纤维素ph102、羟丙甲纤维素(e5)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，混合压片后使用卡乐康薄膜包衣预混剂17b68966进行包衣制得。

39、片剂具有增加稳定剂、易于携带等优点，是最为常见的制剂形式。传统的压片工艺通常采用为湿法制粒方式制备颗粒再进行压片，但是多糖铁复合物易溶于水，并且对温度较为敏感，湿法制粒压片工艺会显著影响药品品质。因此，本发明的另一个技术目的，还在于提供一种适用于多糖铁复合物的粉末直接压片剂。

40、本发明第六方面，提供一种多糖铁复合物的粉末直压片剂，所述粉末直压片剂由多糖铁复合物和药用辅料直接压片制成，所述多糖铁复合物90％累积体积处的粒径为1-100微米；

41、所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂及助流剂；所述粉末直压片剂中各成分及比例如下：多糖铁复合物50份(以铁元素计)、填充剂50-160份、崩解剂2-10份、润滑剂0.2-10份、助流剂0.2-10份。

42、为了克服药物与辅料密度差异导致的物料分层现象，本发明发现，1-100微米范围内的多糖铁复合物可以有效地改善分散效果，进一步的，本发明还验证了，采用喷雾干燥的方式可以高效的获得上述粒径范围和分散效果的粉末直压片剂。

43、优选的，所述填充剂为甘露醇、山梨醇、糊精、环糊精及其衍生物、蔗糖、磷酸钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇中的一种或几种；进一步优选的，为无水磷酸氢钙与微晶纤维素的混合物，微晶纤维素优选ph102型。

44、优选的，所述崩解剂选自纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；进一步优选的为交联羧甲纤维素钠。

45、优选的，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石粉，蜡类、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油硼酸、脂肪酸、酸式硫酸盐、十二烷基硫酸盐、硅酸盐中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

46、优选的，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或其组合，优选微粉硅胶。

47、优选的，所述粉末直压片剂还包括薄膜包衣，所述薄膜包衣基质实例如糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质和持续释放的薄膜包衣基质；本发明所述的薄膜衣材料优选为水溶性薄膜包衣剂。

48、进一步的，所述水溶性薄膜包衣剂为卡乐康薄膜包衣预混剂85g15824。

49、上述优选技术方案一种效果较好的实施方式中，所述粉末直压片剂的原料及配比如下：多糖铁复合物50份(以铁元素计)、无水磷酸氢钙20-60份、微晶纤维素30-100份、交联羧甲基纤维素钠2-10份、硬脂酸镁1-8份，微粉硅胶2-10份。

50、本发明第七方面，提供第六方面所述多糖铁复合物的粉末直压片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

51、按比例获取多糖铁复合物及药用辅料，将多糖铁复合物与填充剂、崩解剂混合均匀后再加入润滑剂及助流剂混合压片，再对压片包衣，所述包衣增重2～5％。

52、以上一个或多个技术方案的有益效果是：

53、1、本发明首先一种多糖铁复合物的肠溶微丸制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明由多糖铁复合物挤出滚圆制成的微丸丸芯与隔离层、肠溶层共同组成，其特征在于微丸丸芯为药物活性成分，由于采用了独特的辅料和制备工艺，使得本发明克服了在生产过程以及服用吸收过程中原有剂型存在的弊端，如生产成本高、口服后铁离子对胃粘膜有刺激作用等；同时制备过程中不存在堵塞胶囊填充设备的情况，并极大地改善了药物的稳定性以及患者的顺应性。

54、2、其次，本发明还提供了一种粉末直压片剂，所述片剂的有益效果在于：

55、(1)粉末直压的作用

56、多糖铁复合物易溶于水，对温度较敏感，高温会影响原料药的稳定性，从而影响药品质量，因此采用粉末直接压片，避免了湿法制粒过程中水份的引入、湿颗粒干燥过程中温度对原料药稳定性的影响。

57、(2)工艺过程

58、降低了设备和运作的成本，其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒等工序，降低成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证。

59、制约粉末直压片的技术障碍主要是原辅料自身的流体学性质(如可压性、流动性及含量均匀性等)，原辅料密度差异大会导致混粉分层，从而影响制剂的含量均匀性，导致产品质量不合格。本发明通过对辅料的优选、组合，保证了原辅料混合后所得混粉的可压性、流动性及含量均匀性，适合工业化生产(如无水磷酸氢钙与微晶纤维素的混合物，微晶纤维素优选ph102型，减小混粉的分层风险，助流剂的加入，保证了混粉的流动性、降低了压片的出片力，从而使得压片过程稳定可控)。