用聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐稳定的无定形碳酸钙的制作方法

发明领域本发明提供高度稳定的组合物以及生产、加工和使用所述组合物的方法，所述组合物包含通过聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐稳定的无定形碳酸钙。

背景技术：

0、发明背景

1、钙是最常见且广泛分散的矿物中的一种。钙被认为是人体内最重要的矿物质之一。它对于维持骨矿物质密度是被需要的，对于神经递质的胞吐是必要的，参与肌肉细胞的收缩，替代钠作为心脏中的去极化矿物质，并且参与许多其他生理功能。由于钙涉及若干医学状况，所以钙被广泛地用作膳食补充剂(dietary supplement)。通常使用碳酸钙来制备钙补充剂。

2、碳酸钙可以以若干结晶形式或作为无定形碳酸钙(acc)存在。acc是较不稳定的形式，并且在水中是最可溶的。在与水或甚至湿气(moisture)接触的几分钟内，无定形碳酸钙迅速且完全地结晶成五种更稳定的多晶型物中的一种。

3、自然界中，acc被许多生物体利用，主要是甲壳纲动物和其他无脊椎动物，它们发展出在临时性矿物质储器中稳定acc的能力。这些生物体需要异常有效的矿物质来源用于蜕皮(molting)期间钙的定期动员(periodical mobilization)、吸收和沉淀。在某些甲壳纲动物例如淡水小龙虾中，acc大量地储存在被称为胃石的专用的临时储存器官中，该临时储存器官刚好在蜕皮事件之前形成。

4、在自然界中，acc通过生物聚合物(大分子)例如几丁质和蛋白质来稳定，所述生物聚合物防止无定形相结晶，直到触发此类事件。若干出版物已经示出，可以通过稳定聚合物和离散的化合物来防止或减少无定形碳酸钙的结晶。wo 2009/053967公开了acc与磷酸化的肽形成沉淀物，所述沉淀物保持稳定持续至少一个月。

5、wo 2014/024191公开了用于制备通过作为稳定剂的氢键键合分子和有机溶剂稳定的acc的方法。示例的是，当使用磷酸丝氨酸作为稳定剂时，产生的acc在约20℃在悬浮液中持续至少3小时是稳定的，或当使用蔗糖时持续至少10小时是稳定的。

6、clarkson等人，j.chem.soc.,faraday trans.,1992,88,243-249报告了从水溶液自发沉淀碳酸钙的研究。clarkson的研究示出，几ppm的三磷酸盐的存在延迟了caco3的结晶相的成核。

7、sawada,pure and applied chemistry,1997,69,921-928研究了碳酸钙多晶型物的形成和转化以及其被含磷化合物抑制的机理。sawada示出，高浓度的包含两个氨基基团的有机四膦酸盐edtmp可以防止碳酸钙的不同多晶型物之间的转化。sawada还声称，edtmp吸附至方解石比磷酸盐吸附至方解石强很多，这指示edtmp与ca原子的结合和络合相比于磷酸盐更强。

8、us2013/0190441描述了碳酸钙的稳定的球形颗粒，强调此类颗粒适合作为聚合物的填充剂。颗粒可以通过有机表面活性物质来稳定。此类颗粒可以在母液中持续5天是稳定的，如已经在利用膦酸盐edtmp作为稳定剂的实施例中示出的。

9、nebel等人，chemistry,2008,47(17)7874-9教导了如通过固态nmr光谱学(1h和13c)研究的碳酸钙相方解石、文石、球霰石、一水方解石(碳酸钙一水合物)和六水方解石(ikaite)(碳酸钙六水合物)。

10、报告的用于稳定acc的方法在呈其无定形形式的acc的稳定期方面是受限制的。此外，许多上文描述的方法使用有机稳定剂和/或有机溶剂。增强acc的稳定性的一种技术是通过使用有机溶剂例如醇、最优选的乙醇来制备acc。

11、在制造期间此类溶剂的存在可以代表健康危害和安全危害，增加生产成本和生产后溶剂的回收(post production recovery of the solvent)以防止环境灾难和安全灾难的成本。此类溶剂或其痕量在用于医学施用的悬浮液和体外介质中是不期望的。

12、由于稳定剂的毒性和不利影响，可以在水或湿气的存在下保存acc的稳定性的某些稳定剂对于动物或人类消耗是不可接受的。

13、对于可以在食品工业或药物工业中使用的新颖的稳定的acc组合物以及用于以商业规模生产该acc组合物的高度有效的方法存在清楚的且未满足的需求。

技术实现思路

0、发明概述

1、根据本发明已经发现，无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐可以使无定形碳酸钙稳定持续长的时间段，即使在含水悬浮液中。

2、根据一个方面，本发明提供固体组合物，所述固体组合物包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或其药学上可接受的盐，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且其中组合物持续至少7天是稳定的。

3、在一个实施方案中，组合物可以具有约1:28至约1:3或约1:25至约1:5的p:ca摩尔比。在其他实施方案中，ca含量是约20wt％至约38wt％、约30wt％至约38wt％或约30wt％至约36wt％。此类组合物以固体形式持续至少1个月、3个月或6个月是稳定的。在其他实施方案中，此类组合物可以持续1年或甚至持续2年是稳定的。

4、在某些实施方案中，稳定剂是无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐，例如三磷酸/三磷酸酯/三磷酸盐、六偏磷酸/六偏磷酸酯/六偏磷酸盐或焦磷酸/焦磷酸酯/焦磷酸盐。此类组合物可以通过典型的ft-ir光谱和/或dsc热谱图来表征。这样的ft-ir光谱在865cm-1处具有吸收峰；并且在1400cm-1处具有吸收峰，其中在1470cm-1处具有与碳酸盐相关的肩峰(shoulder)；以及在1130cm-1处具有与磷酸/磷酸酯/磷酸盐相关的吸收峰，并且dsc热谱图包括在365℃至550℃的范围内的放热峰。

5、上文提及的组合物中的任一种可以呈粉末的形式。

6、如由本发明的教导所提供的，本发明的固体组合物中的acc保持稳定，使得在储存持续延长的时间段例如至少7天之后，组合物包含总碳酸钙中的小于1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

7、本发明还涵盖呈还包含含水载体的悬浮液的形式的本发明的组合物。因此，根据另一个方面，本发明提供包含本发明的固体组合物的悬浮液。根据一个实施方案，悬浮液包含固体组合物，所述固体组合物包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或其药学上可接受的盐，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且其中固体组合物持续至少7天是稳定的。在此类悬浮液中，acc保持稳定持续至少选自以下的时间段：1天、2天、7天、14天、1个月以及3个月。

8、本发明的悬浮液包含总碳酸钙中的小于约1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

9、根据另一个方面，本发明提供固体组合物，所述固体组合物包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐或其药学上可接受的盐，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且其中组合物包含大于5wt％至约30wt％的水，并且持续至少7天是稳定的。根据某些实施方案，组合物包含大于10wt％至约30wt％或约10wt％至约20wt％的水。

10、根据某些实施方案，双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐是依替膦酸、唑来膦酸、亚甲膦酸或阿仑膦酸。

11、根据某些实施方案，约1:28至约1:3或约1:25至约1:5的p:ca摩尔比。在其他实施方案中，ca含量是约20wt％至约38wt％、约30wt％至约38wt％或约30wt％至约36wt％。此类组合物以固体形式持续至少1个月、3个月或6个月是稳定的。在其他实施方案中，此类组合物可以持续1年或甚至持续2年是稳定的。

12、上文提及的组合物中的任一种可以呈粉末的形式。

13、根据某些实施方案，组合物包含总碳酸钙中的小于约1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

14、本发明还涵盖呈还包含含水载体的悬浮液的形式的本发明的组合物。因此，根据另外的方面，本发明提供包含本发明的固体组合物的悬浮液。在一个实施方案中，悬浮液包含固体组合物，所述固体组合物包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐或其药学上可接受的盐，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且其中固体组合物包含大于5wt％至约30wt％的水，并且持续至少7天是稳定的。

15、根据一个实施方案，在此类悬浮液中，acc保持稳定至少持续选自以下的时间段：1天、2天、7天、14天、1个月或3个月。

16、根据一个实施方案，悬浮液包含总碳酸钙中的小于1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

17、本发明的组合物或悬浮液没有有机溶剂。在某些实施方案中，本发明的组合物或悬浮液还可以包含一种或更多种有机酸。

18、本发明的组合物或悬浮液被配制用于施用至哺乳动物，例如人类。本发明的组合物是可食用的，然而它还可以通过任何已知的可接受的生物医学施用途径来施用。

19、本发明还公开的是，本发明的组合物或悬浮液可以被配制为药物组合物、营养组合物或化妆品组合物、被配制为食品补充剂或医疗食品(medical food)。

20、根据一个方面，本发明提供包含本发明的组合物或悬浮液的药物组合物、营养组合物或化妆品组合物、食品补充剂或医疗食品。

21、根据某些实施方案，根据本发明的任何药物组合物或药物悬浮液适合用于治疗响应于碳酸钙治疗的疾病或状况。根据某些实施方案，疾病或状况选自由以下组成的组：疼痛、过度增殖性疾病、皮肤病痛(skin affliction)、神经学紊乱、免疫学紊乱、心血管疾病、肺病、营养紊乱、生殖紊乱、肌肉骨骼紊乱(musculoskeletal disorder)、感染性疾病以及牙科疾病。

22、在另一个方面中，本发明提供用于制备呈悬浮液的形式的本发明的组合物的方法，所述方法包括使以下的水溶液混合：(i)钙源、(ii)稳定剂和(iii)碳酸盐源，以使稳定的无定形碳酸钙沉淀，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比是至少约1:28。

23、在另外的方面中，本发明提供用于制备呈悬浮液的形式的组合物的方法，所述悬浮液包含稳定的无定形碳酸钙(acc)，所述方法包括以下步骤：a)将钙源和稳定剂溶解在水中以获得溶液；b)将碳酸盐源的水溶液添加至步骤(a)的溶液，以使无定形碳酸钙(acc)沉淀，以便获得acc的含水悬浮液；以及c)将稳定剂的水溶液添加至步骤(b)中获得的悬浮液，以获得稳定的acc悬浮液，其中稳定剂的p原子和acc的ca原子之间的摩尔比是至少约1:90。

24、该方法还可以包括过滤反应悬浮液以获得滤饼(cake)，干燥并且碾磨滤饼以获得粉末。在优选的实施方案中，在整个制备方法中不添加有机溶剂。该方法还包括对所述方法的任何修改，以便实现具有更好稳定性的组合物。

25、根据另一个方面，本发明提供用于治疗响应于碳酸钙治疗的疾病或状况的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的组合物。

26、结合附图，将从以下详述更充分地理解并且体会本发明。

27、本技术提供如下内容：

28、1).一种固体组合物，包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或其药学上可接受的盐，其中所述稳定剂的p原子和所述acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且其中所述组合物持续至少7天是稳定的。

29、2).如项目1)所述的组合物，其中p:ca摩尔比是约1:90至约1:1。

30、3).如项目2)所述的组合物，其中p:ca摩尔比是约1:40至约1:1或约1:25至约1:5。

31、4).如项目1)至3)中任一项所述的组合物，其中所述组合物持续至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年是稳定的。

32、5).如项目1)至4)中任一项所述的组合物，其中所述无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐包含2个至10个磷酸/磷酸酯/磷酸盐基团。

33、6).如项目5)所述的组合物，其中所述无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐选自由以下组成的组：三磷酸/三磷酸酯/三磷酸盐、焦磷酸/焦磷酸酯/焦磷酸盐、六偏磷酸/六偏磷酸酯/六偏磷酸盐、及其药学上可接受的盐。

34、7).如项目1)至6)中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含小于约30wt％的水。

35、8).如项目7)所述的组合物，包含约10wt％至约20wt％的水。

36、9).如项目1)至8)中任一项所述的组合物，其中所述组合物通过ft-ir光谱来表征，所述ft-ir光谱在865cm-1处具有吸收峰；在1400cm-1处具有吸收峰，以及在1470cm-1处具有与碳酸盐相关的肩峰；以及在1130cm-1处具有与磷酸/磷酸酯/磷酸盐相关的吸收峰。

37、10).如项目1)至9)中任一项所述的组合物，通过dsc热谱图来表征，所述dsc热谱图包括在365℃至550℃的范围内的与所述acc的结晶相关的放热峰，其中dsc分析以10℃/min的加热速率在非氧化条件下进行。

38、11).如项目1)至10)中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈粉末的形式。

39、12).如项目1)至10)中任一项所述的组合物，呈悬浮液的形式，所述悬浮液还包含含水载体。

40、13).如项目12)所述的组合物，其中所述acc在悬浮液中保持稳定至少持续选自由以下组成的组的时间段：1天、2天、7天、14天、1个月以及3个月。

41、14).如项目1)至13)中任一项所述的组合物，包含总碳酸钙中的小于1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

42、15).如项目1)至14)中任一项所述的组合物，其中所述组合物没有有机溶剂。

43、16).如项目1)至15)中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种有机酸。

44、17).如项目16)所述的组合物，其中所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、乳酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊烯二酸、琥珀酸、马来酸以及乌头酸。

45、18).如项目1)至17)中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于施用至哺乳动物。

46、19).如项目18)所述的组合物，其中所述哺乳动物是人类。

47、20).如项目18)或19)所述的组合物，其中所述组合物是可食用的。

48、21).如项目1)至20)中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为药物组合物、营养组合物或化妆品组合物，被配制为食品补充剂或医疗食品。

49、22).如项目21)所述的组合物，被配制为片剂、胶囊、微封装的小球、粉末、悬浮液、软膏、功能性食品、用于含服施用或用于经由吸入施用的制剂。

50、23).一种固体组合物，包含无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐或其药学上可接受的盐，其中所述稳定剂的p原子和所述acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)是至少约1:90，并且所述组合物包含大于5wt％至约30wt％的水，并且持续至少7天是稳定的。

51、24).如项目23)所述的组合物，其中所述p:ca摩尔比是约1:90至1:1、约1:40至约1:1或1:25至约1:5。

52、25).如项目23)或项目24)所述的组合物，其中所述双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐选自由以下组成的组：依替膦酸、唑来膦酸、亚甲膦酸、阿仑膦酸及其药学上可接受的盐。

53、26).如项目23)至25)中任一项所述的组合物，包含约10wt％至约20wt％的水。

54、27).如项目23)至26)中任一项所述的组合物，其中所述组合物持续至少1个月、3个月、6个月或1年是稳定的。

55、28).如项目23)至27)中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈粉末的形式。

56、29).如项目23)至28)中任一项所述的组合物，呈悬浮液的形式，所述悬浮液还包含含水载体。

57、30).如项目29)所述的组合物，其中所述acc在悬浮液中保持稳定至少持续选自由以下组成的组的时间段：1天、2天、7天、14天、1个月以及3个月。

58、31).如项目23)至30)中任一项所述的组合物，包含总碳酸钙中的小于1％、5％、10％或30％的结晶碳酸钙。

59、32).如项目23)至31)中任一项所述的组合物，其中所述组合物没有有机溶剂。

60、33).如项目23)至32)中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或更多种有机酸。

61、34).如项目23)至33)中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为药物组合物、营养组合物或化妆品组合物，被配制为食品补充剂或医疗食品。

62、35).一种用于制备呈悬浮液的形式的组合物的方法，所述悬浮液包含稳定的无定形碳酸钙(acc)和作为稳定剂的聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐、双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐或其药学上可接受的盐，所述方法包括将以下的水溶液混合：(i)钙源、(ii)所述稳定剂和(iii)碳酸盐源，以使稳定的无定形碳酸钙沉淀，其中所述稳定剂的p原子和所述acc的ca原子之间的摩尔比是至少约1:28。

63、36).如项目35)所述的方法，其中所述稳定剂是无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐或其药学上可接受的盐。

64、37).一种用于制备呈悬浮液的形式的组合物的方法，所述悬浮液包含稳定的无定形碳酸钙(acc)和无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐，所述方法包括以下步骤：

65、a)将钙源和无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐溶解在水中以获得溶液；

66、b)将碳酸盐源的水溶液添加至步骤(a)的所述溶液以使无定形碳酸钙(acc)沉淀，以便获得acc的含水悬浮液；以及

67、c)将无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐的水溶液添加至步骤(b)中获得的所述悬浮液，以获得稳定的acc悬浮液，

68、其中所述稳定剂的p原子和所述acc的ca原子之间的摩尔比是至少约1:90。

69、38).如项目35)至37)中任一项所述的方法，其中所述无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐包含2个至10个磷酸/磷酸酯/磷酸盐基团。

70、39).如项目38)所述的方法，其中所述无机聚磷酸/聚磷酸酯/聚磷酸盐选自由以下组成的组：三磷酸/三磷酸酯/三磷酸盐、焦磷酸/焦磷酸酯/焦磷酸盐、六偏磷酸/六偏磷酸酯/六偏磷酸盐及其药学上可接受的盐。

71、40).如项目35)至39)中任一项所述的方法，其中所述p:ca摩尔比是约1:25至约1:5。

72、41).如项目35)至40)中任一项所述的方法，其中所述钙源是氯化钙和/或所述碳酸盐源是碳酸钠。

73、42).如项目35)至41)中任一项所述的方法，还包括过滤所述反应悬浮液以获得滤饼。

74、43).如项目42)所述的方法，还包括用水溶液洗涤所述滤饼。

75、44).如项目42)或43)所述的方法，还包括干燥所述滤饼。

76、45).如项目44)所述的方法，还包括碾磨所述滤饼以获得粉末。

77、46).如项目45)所述的方法，其中所述acc颗粒的尺寸是从约100μm至约5μm。

78、47).如项目44)和46)中任一项所述的方法，其中所述组合物持续至少7天是稳定的。

79、48).如项目35)所述的方法，其中所述稳定剂是双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐，并且所述组合物包含大于5％的水。

80、49).如项目求48)所述的方法，其中所述组合物包含大于5wt％至约30wt％的水。

81、50).如项目35)至49)中任一项所述的方法，其中在制备的任何阶段不添加有机溶剂。

82、51).一种治疗响应于碳酸钙治疗的疾病或状况的方法，包括施用有效量的项目1)至34)中任一项的组合物。

83、52).如项目51)所述的方法，其中所述疾病或所述状况选自由以下组成的组：疼痛、过度增殖性疾病、皮肤病痛、神经学紊乱、免疫学紊乱、心血管疾病、肺病、营养紊乱、生殖紊乱、肌肉骨骼紊乱、感染性疾病以及牙科疾病。

84、53).如项目52)所述的方法，其中所述疾病是癌症