一种用于糖尿病伤口愈合的魔芋葡甘聚糖微针贴片及其制备方法与应用

本发明属于医疗器械制备，具体涉及一种用于糖尿病伤口愈合的魔芋葡甘聚糖微针贴片及其制备方法与应用。

背景技术：

1、糖尿病足溃疡(dfu)是糖尿病常见且严重的并发症，由于其高发病率、高复发率、高死亡率而成为世界范围内非创伤性截肢的主要原因。伤口护理不当和愈合不良会严重影响到糖尿病患者的健康，同时带来沉重的医疗负担，目前dfu已成为全世界医疗界面临的共同难题。目前，临床上对于dfu的治疗主要从以下几个角度着手：控制血糖、对伤口处坏死组织清创处理、抗生素治疗细菌感染、手术治疗、敷料疗法、超声波、水疗法、高压氧治疗和负压治疗等。不同程度的症状所采用的治疗方式也有所差异，但研究尚未证明某种疗法相比其他方法具有显著性优势。因此，新的促进伤口愈合的有效策略亟待开发。

2、慢性伤口产生的病因各不相同，然而，它们都有一些基本特征。慢性伤口无法通过正常的愈合过程，往往陷入炎症阶段。这种愈合停滞是由多种因素造成的，包括缺乏足够的血管生成导致过度缺氧、促炎性细胞因子持续过度表达以及感染等。因此，慢性伤口管理的主要策略是改善创面处由于活性氧过量累积导致的氧化应激环境，调节免疫微环境促进巨噬细胞极化为m2型和预防细菌引发的伤口感染。

3、局部治疗是治疗慢性伤口的合理策略。目前，临床上治疗慢性伤口的主要方法包括组织清创、感染控制、局部用药和包扎治疗等。一般情况下，大多数药物只覆盖伤口表面，而慢性伤口覆盖着一层坚硬的皮肤和坏死组织，含有各种酶的伤口渗出液局部冲洗出治疗药物，大大降低了它们的生物利用度。微针贴片由于其自身的特殊结构，可以跨越障碍将药物输送到伤口内部，并及时发挥药效，因此在治疗慢性伤口方面显示出巨大的潜力。

4、在以前的研究中，用于制造微针贴片(mns)的材料仅被用作药物载体来辅助药物递送，但它们本身并不具有任何功能。葡甘聚糖中的甘露糖单元可以在体内模拟活性配体，并有效刺激甘露糖受体将巨噬细胞极化为m2表型，从而导致大量促再生细胞因子的分泌。因此，魔芋葡甘聚糖(kgm)作为一种具有良好生物相容性和生物降解性的天然聚合物，可以作为一种功能性药物载体。然而，kgm的高粘度和低溶解度极大地限制了其应用，导致目前没有将其制成mns的报道。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种用于糖尿病伤口愈合的魔芋葡甘聚糖微针贴片及其制备方法与应用，旨在可以有效实现抗菌、清除活性氧、调节巨噬细胞极化和炎症微环境、促进血管生成，从而促进糖尿病伤口愈合。

2、为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种用于糖尿病创面愈合的微针贴片，所述微针贴片包括背衬层和微针阵列；所述微针贴片由生物可降解材料制成，所述背衬层和所述微针阵列的微针均包含了没食子酸-铜金属有机框架材料。

4、进一步地，所述微针阵列由若干阵列排列的微针组成，所述微针的底端与所述背衬层相连，所述微针与所述背衬层相互垂直；所述微针阵列中微针为高度400-1000μm、底端边长150-400μm的四棱锥体。

5、进一步地，所述的没食子酸-铜金属有机框架材料为平均直径为450nm的粒子，由cu2+和没食子酸组成。

6、进一步地，所述微针贴片中的没食子酸-铜金属有机框架材料释放的cu2+能够抗菌和促进血管生成。同时，释放的没食子酸可以清除过量产生的细胞内活性氧，从而调节炎症微环境。

7、进一步地，所述没食子酸-铜金属有机框架材料的制备方法，包括如下步骤：

8、(1)将没食子酸溶于质量浓度为4-5％的氢氧化钠水溶液中，得到质量浓度为8-9％的没食子酸溶液；

9、(2)将质量浓度为8-9％的氯化铜水溶液滴加到没食子酸溶液中，90-95℃搅拌2-3小时，收集沉淀；

10、(3)水洗、干燥，得到没食子酸-铜金属有机框架材料。

11、进一步地，所述生物可降解材料为改性魔芋葡甘聚糖或改性魔芋葡甘聚糖与透明质酸混合物。魔芋葡甘聚糖中的甘露糖单元可以在体内模拟活性配体，刺激巨噬细胞甘露糖受体使极化为m2表型，调节巨噬细胞炎症。

12、进一步地，所述的改性魔芋葡甘聚糖为氧化魔芋葡甘聚糖，所述氧化魔芋葡甘聚糖的制备方法包括：

13、配制魔芋葡甘聚糖水溶液，向溶液中加入与魔芋葡甘聚糖相同质量的高碘酸钠，在40-45℃下避光反应6-7小时，然后加入乙二醇终止反应，再继续搅拌2-3小时，透析截留分子量为12000da的化合物，冻干，得到氧化魔芋葡甘聚糖。

14、进一步地，所述透明质酸的相对分子质量为1-40万。相对分子质量影响透明质酸溶液的粘度，同样质量的ha相对分子质量越大粘度越大，可配制的透明质酸溶液浓度越小。限定的相对分子质量可以保证所制备的微针具有合适的外观和力学性能。

15、第二方面，本发明提供一种所述所述的微针贴片的制备方法，包括如下步骤：

16、s1、取0.1-5g氧化芋葡甘聚糖和0-5g透明质酸溶于10ml去离子水中，在室温下搅拌至形成澄清透明溶液，获得微针基质溶液；

17、s2、取0.5-50mg没食子酸-铜金属有机框架材料加入到微针基质溶液，混合均匀，获得针体混悬液；

18、s3、将针体混悬液注入到微针模具中，负压成型后，干燥、脱模，即获得用于糖尿病伤口愈合的微针贴片。

19、第三方面，本发明提供了所述的微针贴片或者所述的制备方法制备得到的微针贴片在制备糖尿病伤口愈合敷料中的应用。

20、进一步地，所述糖尿病伤口愈合为糖尿病足溃疡伤口愈合。

21、经验证，本发明制得的微针贴片，基于氧化魔芋葡甘聚糖、cu2+和没食子酸的协同作用，能够通过抑制细菌生长、清除活性氧、调节巨噬细胞极化、促进血管生成等方面促进糖尿病创面的快速愈合。

22、本发明的一种用于糖尿病伤口愈合的魔芋葡甘聚糖微针贴片，其有益效果在于：

23、1、本发明微针贴片的针体和底座部分采用具有功能性的天然高分子材料制成，使微针贴片所发挥的功效不仅仅局限于其中所负载的药物。本发明的微针贴片具有良好的穿透生物膜的能力，能越过屏障将药物递送至伤口内部并及时发挥药效，可以有效增强药物的深层递送。

24、2、本发明微针贴片的制备方法具有原料来源丰富、制备方法简单、反应条件温和、生产成本低的优势，适合产业化放大生产。

25、3、本发明所制备的负载cuga-mof的氧化魔芋葡甘聚糖微针贴片具有多功能性。本发明将cu2+与没食子酸结合形成cuga-mof，实现了cu2+和没食子酸的持续释放，延长了药物的作用时间，同时降低了cu2+的细胞毒性。通过cu2+抗耐药菌感染和促进血管生成，通过没食子酸清除活性氧调节微环境，帮助细胞增殖和组织再生。另外，以魔芋葡甘聚糖作为载体，具有良好的生物相容性和生物降解性。并且魔芋葡甘聚糖中的甘露糖单元可以在体内模拟活性配体，并积极刺激甘露糖受体使巨噬细胞极化为m2表型，导致大量促再生细胞因子的分泌，有效促进糖尿病伤口愈合。