一种预防和/或治疗震颤的组合物、药物、保健品的制作方法

本发明涉及医药领域，具体涉及银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途。

背景技术：

1、本发明为了解决现有医药领域缺乏预防和/或治疗震颤的药物的问题，提供了由一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途。

2、由一种及以上的银杏萜内酯化合物或其药学可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、异构体，或它们的任意晶型、消旋物、代谢物，或它们的混合物作为有效成分在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途；所述银杏萜内酯化合物是式(i)所示化合物、式(ⅱ)所示化合物或式(ⅲ)所示化合物；

3、所述式(i)所示化合物的结构为：

4、

5、所述式(i)化合物中r1选自h、ch3、ch2ch3、ch2ph、coch3、so2ch3，

6、所述式(i)化合物中r2选自h、ch3、ch2ch3、ch2ph、coch3、so2ch3；

7、所述式(ⅱ)所示化合物的结构为：

8、

9、所述式(ⅱ)化合物中r1选自h、oh，r2选自oh、h，r3选自h、oh，r4选自oh、h，r5选自h、ch3、ch2ch3、ch2ph、coch3、so2ch3、oh、h2po3、h2so3、-ch2-ar、-ch2ch2-ar、-ch2ch2ch2-ar、-conh-ar、-ch2o-ar、-ch2ch2o-ar、-ch2ch2ch2o-ar、-co-ar、-so2-ar、-co-a-ar，所述a选自c2-c8的亚烯基或被c1-c6的烷基所取代的亚烯基，所述ar选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基，或被1-5个取代基所取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基，所述取代基选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、c1-c6的烷基、c2-c6的烯基、c2-c6的炔基、c1-c6的卤代烷基、c1-c6的烷氧基、c1-c6的酰氧基、c1-c6的酯基、c1-c10的烷基、c1-c10的卤代烷烃、c1-c10的烷氧基、c1-c10的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-cor6、-conr6r7、-co2r6、-ch2or6、-nr6r7、-ch2nr6r7、-cn、-no2中的一个及以上；所述r6选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基，所述r7选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基；

10、所述式(ⅲ)化合物中的结构为：

11、

12、所述式(ⅲ)化合物中r1选自h、oh，r2选自oh、h，所述式(ⅲ)化合物中r3选自h、ch3、ch2ch3、ch2ph、coch3、so2ch3、oh、h2po3、h2so3、-ch2-ar、-ch2ch2-ar、-ch2ch2ch2-ar、-conh-ar、-ch2o-ar、-ch2ch2o-ar、-ch2ch2ch2o-ar、-co-ar、-so2-ar、-co-a-ar，所述a选自c2-c8的亚烯基或被c1-c6的烷基所取代的亚烯基，所述ar选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基，或被1-5个取代基所取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基，所述取代基选自氢、卤素、羟基、氰基、羧基、c1-c6的烷基、c2-c6的烯基、c2-c6的炔基、c1-c6的卤代烷基、c1-c6的烷氧基、c1-c6的酰氧基、c1-c6的酯基、c1-c10的烷基、c1-c10的卤代烷烃、c1-c10的烷氧基、c1-c10的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-cor6、-conr6r7、-co2r6、-ch2or6、-nr6r7、-ch2nr6r7、-cn、-no2中的一个及以上，所述r6选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基，所述r7选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基。

13、优选的是：

14、所述式(i)化合物中：r1为h，r2为h；

15、所述式(ⅱ)化合物中：r5选自h、h2po3,h2so3,-ch2-ar、-ch2ch2-ar、-ch2ch2ch2-ar、-conh-ar、-ch2o-ar、-ch2ch2o-ar、-ch2ch2ch2o-ar、-co-ar或-so2-ar，所述ar为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，或被1-5个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，所述取代基选自氢、卤素、羟基、c1-c10的烷基、c1-c10的卤代烷烃、c1-c10的烷氧基、c1-c10的卤代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-cor6、-conr6r7、-co2r6、-ch2or6、-nr6r7、-ch2nr6r7、-cn、-no2，所述r6选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基；所述r7选自氢、c1-c10的烷基、c3-c10的环烷基；

16、所述式(ⅲ)化合物中：r3选自h、-coar、-co-a-ar，所述ar选自苯基、吡啶基或吡嗪基，或被1-5个取代基取代的苯基、吡啶基或吡嗪基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、羧基、c1-c6的烷基、c2-c6的烯基、c2-c6的炔基、c1-c6的卤代烷基、c1-c6的烷氧基、c1-c6的酰氧基、c1-c6的酯基，所述a选自c2-c8的亚烯基或被c1-c6的烷基所取代的亚烯基。

17、优选的是，所述银杏萜内酯化合物包括银杏内酯a、银杏内酯b、银杏内酯c、银杏内酯m、银杏内酯j、银杏内酯p、银杏内酯q、银杏内酯k、银杏内酯l、银杏内酯n或白果内酯。

18、优选的是，所述震颤包括生理性震颤、特发性震颤、肌张力障碍性震颤、直立性震颤、心因性震颤、儿童震颤、周围神经病性震颤、药物中毒性震颤、位置性特异性震颤、腭肌震颤、眼球震颤、小脑性震颤、霍姆斯震颤或血管性震颤。

19、本发明还提供了一种预防和/或治疗震颤的药物，所述药物包含有效量的银杏萜内酯及药物可接受的载体。

20、优选的是，所述药物可接受的载体包括填充剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂中的一种及以上；所述粘合剂包含阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种及以上；所述填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇、甘氨酸中的一种及以上；所述润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇中的一种及以上；所述崩解剂包含淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素中的一种及以上；所述湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水、醇中的一种及以上；所述抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸中的一种及以上；所述调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、枸橼酸钠、缓冲剂中的一种及以上；所述乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克f-68，卵磷酯、豆磷脂中的一种及以上；所述增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油中的一种及以上。

21、本发明还提供了一种包含上述药物的制剂，所述制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、针剂、滴丸剂、混悬剂、粉针剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂。

22、本发明还提供了一种保健品，所述保健品包含有效量的银杏萜内酯及辅料。

23、优选的是，所述辅料包括阿拉伯胶、阿斯巴甜、苯甲酸、苯甲酸钠、β-环状糊精、冰乙酸、赤藓红、赤藓红铝色淀、赤藓糖醇、醋酸酯淀粉、d-甘露糖醇、dl-酒石酸、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯钠盐、单或双甘油脂肪酸酯、靛蓝及其铝色淀、二氧化钛、蜂蜡、改性大豆磷脂、甘油、瓜尔胶、二氧化硅、果胶、海藻酸钾、海藻酸钠、富马酸、红花黄、红曲黄色素、滑石粉、黄原胶、甲基纤维素、结冷胶、聚葡萄糖、黑豆红、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚乙二醇、可可壳色、l-酒石酸、亮蓝及其铝色淀、磷酸氢钙、磷酸三钙、焦糖色、磷脂、聚甘油脂肪酸酯、麦芽糖、麦芽糖醇和麦芽糖醇液、玫瑰茄红、明胶、木糖醇、柠檬黄及其铝色淀、柠檬酸、枸橼酸、柠檬酸钾、柠檬酸、普鲁兰多糖、l-苹果酸、dl-苹果酸、辣椒橙、辣椒红、葡萄皮红、磷酸氢二钠、羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、羟丙甲基纤维素、琼脂、胭脂红及其铝色淀、日落黄及其铝色淀乳酸、三氯蔗糖、山梨糖醇、山梨糖醇液、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、碳酸钠、碳酸氢钠、糖精钠、甜菜红、甜菊糖苷、三聚磷酸钠、天然苋菜红、山梨酸、山梨酸钾、硬脂酸、硬脂酸镁、乙酰磺胺酸钾、微晶纤维素、辛烯基琥珀酸淀粉钠、氧化淀粉、氧化羟丙基淀粉、叶绿素铜钠盐、异麦芽酮糖、乙酰化二淀粉磷酸酯、诱惑红及其铝色淀、栀子蓝、栀子黄、植物炭黑、食用香精、癸酸甘油酯、糊精、淀粉、油茶籽油、玉米油、葵花籽油、麦芽糊精、玉米淀粉、红花籽油、花生油、大豆油、核桃油、色拉油、马铃薯淀粉、食盐、水、炼乳、维生素c、维生素e、苋菜红及其铝色淀、可可粉及可可脂、奶油、小麦淀粉、橄榄油、芝麻油、乳粉、菜籽油、聚山梨酯80、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、聚维酮k30、低取代羟丙纤维素、单糖浆、氧化铁黑、氧化铁红、包衣预混剂、酪蛋白磷酸肽、白糖及白糖制品、红糖、赤砂糖、淀粉糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果葡糖浆、玉米糖浆、葡萄糖浆、黄氧化铁、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、六偏磷酸钠、中链甘油三酯、抗坏血酸棕榈酸酯、硅酸钙、迷迭香提取物、辛烯基琥珀酸淀粉钠、焦磷酸钠、硬脂酸钙中的一种及以上。

24、本发明还提供了预防和/或治疗震颤的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的银杏萜内酯，所述银杏萜内酯如上所述。

25、优选的是，所述震颤包括生理性震颤、特发性震颤、肌张力障碍性震颤、直立性震颤、心因性震颤、儿童震颤、周围神经病性震颤、药物中毒性震颤、位置性特异性震颤、腭肌震颤、眼球震颤、小脑性震颤、霍姆斯震颤或血管性震颤。

26、有益效果

27、本发明提供了银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途，解决了现有医药领域中缺乏制备预防和/或治疗震颤的药物的问题。

28、如试验例1所示，本发明所提供的银杏萜内酯化合物、组合物在各个时间点均显著改善了特发性震颤模型小鼠的病情，提高了小鼠的在棒时间。并且，本发明所提供的银杏萜内酯b与白果内酯的组合物；银杏内酯a、银杏内酯b与银杏内酯c的组合物在不同时间点对特发性震颤模型小鼠的改善作用接近阳性药物盐酸普洛萘尔，取得了优异的效果。

29、如试验例2-3所示，本发明显著改善了特发性震颤病人、血管性震颤病人的病情，病人的震颤评分均降低了5分以上，并且在临床观察中均未发现不良反应。

技术实现思路