一种牛蒡子苷和金合欢素组合物及其应用

本发明属于医药，具体涉及一种牛蒡子苷和金合欢素组合物及其应用。

背景技术：

1、炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。主要的细胞天然宿主防御机制是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞对细菌和真菌的吞噬和杀灭，以及自然杀伤(nk)细胞对病毒感染细胞的裂解。一旦识别微生物，就会分泌促炎细胞因子，这些细胞因子激活中性粒细胞和巨噬细胞吞噬入侵的病原体，释放有毒的氧和氮自由基。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是tnf-α(肿瘤坏死因子-α)、il-1β(白介素-1β)、il-6(白介素-6)等。

2、tnf-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。其主要由巨噬细胞产生，lps是诱导其产生的较强刺激剂，t细胞和nk细胞在某些刺激因子(如pma)作用下也可分泌tnf－α；il-1β通过非常规的蛋白质分泌途径分泌，可以旁分泌或系统分泌，主要由先天免疫系统的前哨细胞：单核细胞和巨噬细胞产生，也可以从上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、滑膜细胞、神经元、肥大细胞以及胶质细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞等细胞中释放。il-6主要由巨噬细胞、t细胞、b细胞等多种细胞产生，是一种多功能的细胞因子，调节免疫应答、血细胞生成、组织损伤时的急性时相反应、炎症反应等。在心脑血管疾病、肾脏疾病、肿瘤、关节炎、创伤、感染等疾病发生时，il-6水平增高。il-6和呼吸道疾病、肾脏疾病、肿瘤等疾病密切相关。

3、牛蒡子苷(arctiin，arc)是从菊科两年生草本植物牛蒡属牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子中提取分离而来的木脂素类化合物，牛蒡叶也也有少量存在。牛蒡子为我国传统中药，主要用于治疗风热感冒、麻疹、痈肿疮毒等症，现代药理学证明牛蒡子还具有抗菌、抗肿瘤、降血糖等多重功效。体内及体外药动学研究表明，arc在胃肠道中至少生成两种代谢产物arc-g(m1)与2-(3″，4″-二羟基苯甲基)-3-(3′,4′-二甲氧基苯甲基)丁内酯(m2)，经肠吸收后m2在肝脏comt的作用下经甲基化转化为m1，这样血液中仅m1形式即arc-g形式存在，arc-g被血液输送到各个器官从而发挥作用。

4、金合欢素(acacetin)是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于自然界，如金合欢树、洋槐树、大蓟、飞机草、密蒙花、菊花等。金合欢素别名5,7-二羟基-4'-甲氧基黄酮、刺槐黄素、刺槐素，分子式为c16h12o5，分子量为284.27。金合欢素除了传统的解郁安神、理气通络功效外，还具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎抑菌、抗病毒，并可以从多种途径治疗许多肿瘤疾病。

5、由于目前需要进一步开发具有抑制炎症细胞因子、炎性介质表达的药物，牛蒡子苷和金合欢素虽然具有一定的抗炎作用，但是效果仍有待提高，本发明在研究中发现牛蒡子苷和金合欢素联用具有协同增效的作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种牛蒡子苷和金合欢素组合物及其应用，申请人在实验过程中意外发现，牛蒡子苷和金合欢素组合使用时，能够起到协同增效的抗炎效果。

2、为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

3、一方面，本发明提供一种牛蒡子苷和金合欢素组合物，包括牛蒡子苷和金合欢素。

4、优选的，牛蒡子苷和金合欢素的质量比为2-8:2-8。

5、进一步优选的，牛蒡子苷和金合欢素的质量比为1:1。

6、另一方面，本发明上述牛蒡子苷和金合欢素组合物在制备治疗抗炎药物中的应用。

7、优选的，所述抗炎药物通过抑制炎症因子表达来抗炎。因此，与炎症因子过度表达的相关疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、前列腺炎、炎症性肠病、糖尿病等，均可以应用本发明的组合物进行治疗。

8、优选的，所述炎症因子为白细胞介素、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、缓激肽、氧自由基、一氧化氮中的一种或多种。进一步优选为白细胞介素、肿瘤坏死因子α。

9、优选的，所述白细胞介素为il1、il 4、il 6中的一种或多种。更优选地，所述白细胞介素为il 6。

10、一种抗炎药物，包括上述牛蒡子苷和金合欢素组合物和药学上可接受的辅料。

11、所述药物可制备成丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、片剂、锭剂、糖锭剂等给药剂型，针对不同的剂型可选择本领域合适的药物载体。

12、所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。

13、在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、剂和溶液；而载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，如粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。可选择使用标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。

14、含有本发明中药组合物的片剂可以通过压片或模塑制备，可选择使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在适当的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压片活性成分，可选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合来制备压片。模制片剂可在适当的机器中模制，即用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个小袋或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人体口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性药物，与适量且方便的载体材料混合，其可能约占总组成的5％至95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

15、本发明中适用于胃肠外给药的药物组合物可制备为活性化合物的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。

16、本发明中适用于注射使用的药物包括无菌水溶液或分散体。此外，该药物可以无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌注射液或分散体。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的液体，以便于可注射性药物成分必须在生产和储存条件下保持稳定；因此，最好应保存，以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。

17、本发明的药物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。此外，组合物可以是适当的形式用于透皮给药装置。可以使用本发明的中药组合物，通过常规处理方法制备这些处方。例如，通过混合亲水性材料和水，以及约5wt％至约10wt％的化合物，制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

18、本发明的药物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。

19、除上述载体成分外，上述药物制剂可能包括(如适用)一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等、着色剂和矫味剂等。使制剂与预期受体的血液等渗。还可以粉末或浓缩液形式制备含有本发明中药组合物的组分。

20、本发明的有益效果为：

21、本发明提供了一种药物组合物，将牛蒡子苷和金合欢素联合使用，可以取得良好的协同增效作用，可以很好的抑制il-6、il-1β、tnf-α释放活性，影响对凋亡、氧化应激、抗炎通路的关键蛋白的表达，显著提高抗炎作用，且成分简单、机理明确，提高了抗炎药物的用药安全性。