一种交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物及其制备方法与流程

本发明属于医药食品相关，具体涉及一种交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物及其制备方法。

背景技术：

1、片剂是口服固体制剂中最常见的一种。片剂的制备一般有两种常规方法：一种是先制粒(湿法制粒或干法制粒)后压片，另一种是直接将干燥混合后的粉末压制成片。在常见的干法制粒压片法生产的片剂由于高压、高温会引起晶型转变及活性降低，对片剂的稳定性产生影响；且干法制粒压片法整体工序较多，操作较为繁琐。而直接压片法是指将原料药的粉末和适宜的辅料过筛并混合后，无需经过制粒环节，直接压制成片的工艺。相比传统的制粒后压片法，相比于传统的“先制粒、再压片”工艺，直接压片法能够简化片剂制造过程，减少生产时间，提高整体工作效率。同时，此方法对能源的需求较低，制造过程简单，可以降低药品生产商的成本，并实现良好的经济效益。此外，对于一些稳定性较差的药品原料，直接压片法可以有效解决限制问题，提高药品质量。综合而言，直接压片法具有产品稳定性好、生产效率高、重现性好、节能省时和成本节约等优势。

2、然而，直接压片法对于药用辅料粉末的可压性和流动性具有一定要求。中国发明专利cn115671299a公开了一种微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物的制备方法，将微晶纤维素与无水磷酸氢钙混合，制浆、喷雾干燥得到微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物。所得微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更低的松密度，更好的流动性与更高的吸油量与吸水量。然而上述共处理物与药物活性成分(api)直接混合压片后存在混合均匀性差、溶出不达标等问题。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物与药物活性成分(api)直接混合压片后存在混合均匀性差、溶出不达标的问题，本发明提供了一种交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物及其制备方法，通过先交联再酯化的双重改性方法改善了微晶纤维素在溶液中的团聚现象并增加了微晶纤维素的比表面积，再以改性后的微晶纤维素与无水磷酸氢钙进行共处理，所制得的共处理物为粉末直压型药物辅料的制备提供了新的解决方案。

2、本发明提供了一种交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3、s1、在微晶纤维素悬浮液中加入交联剂进行交联反应，交联反应结束后加入大豆油进行酯化反应，得到交联酯化改性微晶纤维素浆料

4、s2、将步骤s1中的交联酯化改性微晶纤维素浆料与无水磷酸氢钙湿料混合搅拌，进行均质处理，得到共处理物乳液；

5、s3、对步骤s2中的共处理物乳液进行喷雾干燥处理，得到交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物。

6、为提升微晶纤维素的分散性，以期更好地适用于粉末直压型药物辅料的制备并进一步提升药物辅料的混合均匀性和溶出效果，本发明对微晶纤维素进行了先交联后酯化的双重改性。在本发明中，采用二醛类化合物作为交联剂，一般包括戊二醛、乙二醛，二醛类化合物具有两个对称的醛基(-cho)，可以与微晶纤维素中的羟基(-oh)先反应生成半缩醛，再交联生成稳定的缩醛类化合物。交联反应的进行使得微晶纤维素的分子之间形成交联桥，增加了微晶纤维素的分子间的交联点。在交联改性的基础上，本发明对微晶纤维素上未经交联的羟基(-oh)与大豆油中的脂肪酸进行酯化反应。大豆油作为一种常用的植物油，不仅原料易得，具有良好的生物相容性和生物可降解性，且含有多种脂肪酸，包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，尤其富含亚油酸和亚麻酸等多不饱和脂肪酸。大豆油脂肪酸基团的引入进一步增加了交联改性微晶纤维素的分子量和纤维强度。经先交联后酯化改性制得的微晶纤维素具有纳米级尺寸和高度结晶性，并具有更大的比表面积，可以在溶液中均匀稳定分散，且机械强度得到大幅提升。所述交联酯化改性微晶纤维素对粉末直压型药物辅料的制备具有重要意义，可在高流动性、高吸油量与吸水量的基础上进一步提升粉末直压型药物辅料的混合均匀性和溶出效果。

7、具体地，步骤s1中，所述微晶纤维素悬浮液中微晶纤维素的浓度为20～30wt.％，进一步优选为25wt.％；所述微晶纤维素可以市售获得或自制得到，市售的常规微晶纤维素，例如纳米微晶纤维素，或其共处理物等，均可适用于本发明。微晶纤维素也可按以下方法制得：将木浆与稀硫酸混合，加温酸解，冷却后加入氨水中和，对中和液进行压滤、洗涤、干燥、过筛，制得微晶纤维素。所述微晶纤维素的制备方法进一步优选为:将木浆与浓度为5～20wt.％稀硫酸按重量比1:(10～20)混合，加温至70～120℃酸解0.5～2h，冷却至50～70℃后加入浓度为10～30wt.％氨水中和至ph 5～7；将中和液泵入板框压滤机进行压滤，用反渗透水洗涤至洗涤液电导率小于200us.cm-1，压干得到微晶纤维素滤饼；将滤饼送入闪蒸干燥机内干燥，所述闪蒸干燥剂参数设定如下:进风温度为130～160℃，出风温度60～90℃。干燥后的滤饼采用80～100目旋振筛进行过筛，得到微晶纤维素。

8、作为优选，步骤s1中，加入交联剂前，先对微晶纤维素悬浮液进行微粉化处理，所述微粉化处理包括球磨、高压均质、乳化等，进一步优选为球磨处理。

9、作为优选，步骤s1中，所述交联剂选自戊二醛、乙二醛中的一种或两种混合物。在一般的二醛类交联剂中，两对羰基之间存在的亚甲基数量对于交联点的束缚作用具有一定影响，进而影响微晶纤维素的结晶度和纤维强度。此外，微晶纤维素的交联改性亦可通过调整交联剂的浓度和反应条件等参数来控制交联程度和交联结构的形成。

10、作为优选，步骤s1中，按质量计交联剂的加入量为微晶纤维素的0.1～2wt.％，进一步优选为0.3～1.5wt.％。

11、作为优选，步骤s1中，所述交联反应的温度为40～60℃，时间为2～4h。

12、作为优选，步骤s1中，按质量计大豆油的加入量为微晶纤维素的20～50wt.％。

13、作为优选，步骤s1中，所述酯化反应的温度为100～150℃，时间为3～4h。

14、作为优选，步骤s1中，所述酯化反应以乙醇为溶剂，大豆油与乙醇的质量比为1:(0.8～1.2)，进一步优选为1:1。

15、具体地，步骤s2中，所述无水磷酸氢钙湿料可通过如下方法进行制备：配制15～30wt.％的磷酸溶液加入反应釜中，然后升温至40～50℃；配制15～25wt.％的碳酸钙浆，以1.5～3.5l/min的速率加入到上述反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至60～70℃，并不断以150～250rpm的速率搅拌使得碳酸钙浆与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的ph为5.0～5.5，温度降至50～60℃，搅拌保温0.5～1.5h，得到浆液一；配制10～15wt.％石灰乳，以1.0～2.5l/min的速率加入到上述浆液一中，加入石灰乳的同时以130～200rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌15～20min至溶液的ph为6～7，搅拌保温1～1.5h，离心得到无水磷酸氢钙湿料。

16、作为优选，步骤s2中，所述共处理物乳液的乳液粒径不超过10μm，进一步优选为1～8μm。

17、作为优选，步骤s3中，制得的交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物中交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙的重量比为1:(0.95～2.05)。通过调节两者之间的比率可个性化定制堆密度、粒径分布和理化性质与活性医药物成分(api)相似的不同规格系列的产品。

18、作为优选，步骤s3中，所述喷雾干燥处理通过离心喷雾干燥机完成；所述喷雾干燥机参数设置如下：进风温度135～280℃，出风温度70～140℃，雾化器转速8～30hz，进料流量0.3～0.6m3/h，负压500～1300pa。

19、作为优选，步骤s3中，对喷雾干燥处理后的物料进行除铁处理，所述除铁处理通过除铁器完成；所述除铁器参数设置为80000～120000高斯。

20、本发明还提供了一种交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物，通过上述方法制备得到。所述交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物松密度范围为0.2～0.8g/cm3，粒径d50范围为40～140μm，干燥失重不大于7％。在常规的微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物中，由于微晶纤维素稳定性较差，其与无水磷酸氢钙形成共处理物后与药物活性成分(api)混合制成的药物制剂其混合均匀性和溶出效果、吸油值等指标不能满足要求，而使用交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙经过混合、乳化、喷雾干燥形成的共处理物其松密度、吸油值等功能性指标均得到了不同程度的提高，经加入吸附剂(胶态二氧化硅)、崩解剂(a型羧甲淀粉钠)和润滑剂(硬脂酸镁)形成的药用辅料组合物与药物活性成分(api)混合后具有良好的混合均匀性和溶出效果。

21、本发明还提供了一种药物辅料组合物，包括交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物。

22、作为优选，所述药物辅料组合物，按质量份计，包括如下组分：

23、

24、本发明提供的药物辅料组合物使用交联酯化改性微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物作为填充剂、优选比表面积大于等于750m2/g的胶态二氧化硅为吸附剂、优选比表面积大于等于3m2/g的硬脂酸镁为润滑剂、优选膨胀体积大于等于28ml的a型羧甲淀粉钠作为崩解剂,从而大幅度提高了与药物活性成分(api)混合后直接压片的均匀性、溶出度和稳定性。该药用辅料组合物适用于稳定性差、遇湿易吸潮、对光和温度敏感的药物活性成分(api)的直接压片，避免了其湿法制粒的复杂工序，有效减少生产所需时间，进一步提升整体工作效率。且相较于传统的湿法制粒，使用粉末直接压片对能源的需求较低，整体制造过程简单，能够节约药品生产的相关成本，实现良好的经济效益目标。

25、本发明的有益效果：相较于现有技术中的微晶纤维素与无水磷酸氢钙共处理物，本发明提出了对微晶纤维素进行先交联后酯化的双重改性，使其在具有纳米级尺寸的同时具备更高结晶性、更大的比表面积；于此基础上，再与无水磷酸氢钙进行共处理，解决了因无水磷酸氢钙松密度较大而微晶纤维素松密度较小导致的物料难以混合均匀而影响产品溶出度造成药效降低的问题，使得所制得的共处理物不仅具有低松密度、高流动性、高吸油量与吸水量的特性，且大幅提升了该共处理物与药物活性成分(api)直接混合压片后的混合均匀性以及溶出效果。同时，本发明提供的先交联后酯化的改性方法也为微晶纤维素的性能提升带来新的思路。