精氨酸酶抑制剂及其使用方法与流程

背景技术：

1、精氨酸酶是催化l-精氨酸转化为尿素和l-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型：精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶，在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用，而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶，它参与鸟氨酸的产生，鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。

2、尽管l-精氨酸不是必需氨基酸，因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供，但在各种生理和病理条件下(例如，妊娠、自身免疫疾病、癌症)，精氨酸酶的表达和分泌增加导致l-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对l-精氨酸水平降低敏感。当面对低l-精氨酸微环境时，t细胞降低其增殖速率并降低cd3ζ链、ifnγ和裂解酶的表达，导致t细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低l-精氨酸条件，并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。

3、肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平，增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌，以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低l-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的l-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。

4、已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低l-精氨酸诱导的免疫抑制。因此，需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂，作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。

技术实现思路

1、在一个实施例中，披露了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中

4、r1为-nhr1a；

5、r1a为-h或-c(o)ch(r1b)nh2；并且

6、r1b为-ch3或-ch(ch3)2。

7、在一个实施例中，披露了具有式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐：

8、

9、其中

10、r1为-nhr1a；

11、r1a为-h或-c(o)ch(r1b)nhr1c；并且

12、r1b选自-h、-(c1-c4)烷基和ch2or1d，并且r1c为-h；或

13、r1b和r1c与它们附连到的原子一起形成5元杂环；并且

14、r1d为h或-ch3。

15、在一个实施例中，披露了具有式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐：

16、

17、其中

18、r1为-nhr1a；

19、r1a为-h或-c(o)ch(r1b)nhr1c；并且

20、r1b选自-h、-(c1-c4)烷基和ch2or1d，并且r1c为-h；或

21、r1b和r1c与它们附连到的原子一起形成5元杂环；并且

22、r1d为h或-ch3。

23、在一个实施例中，披露了具有式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐：

24、

25、其中

26、r2为-oh或-nhr2a；

27、r2a为-h或-c(o)ch(r2b)nh2；并且

28、r2b为-ch3或-ch(ch3)2。

29、在一个实施例中，披露了具有式(iia)的化合物或其药学上可接受的盐：

30、

31、其中

32、r2为-oh或-nhr2a；

33、r2a为-h或-c(o)ch(r2b)nhr2c；

34、r2b选自-h、-(c1-c4)烷基和ch2or2d并且r2c为-h；或

35、r2b和r2c与它们附连到的原子一起形成5元杂环；并且

36、r2d为-h或-ch3。

37、在一个实施例中，披露了具有式(iib)的化合物或其药学上可接受的盐：

38、

39、其中

40、r2为-oh或-nhr2a；

41、r2a为-h或-c(o)ch(r2b)nhr2c；

42、r2b选自-h、-(c1-c4)烷基和ch2or2d并且r2c为-h；或

43、r2b和r2c与它们附连到的原子一起形成5元杂环；并且

44、r2d为-h或-ch3。

45、在一些实施例中，披露了具有式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐：

46、

47、其中r3为-ch3或-ch(ch3)2。

48、在一些实施例中，披露了具有式(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐：

49、

50、其中

51、r3选自-h、-(c1-c4)烷基和-ch2or3a；并且

52、r3a为-h或-ch3。

53、在一个实施例中，披露了具有式(iiib)的化合物或其药学上可接受的盐：

54、

55、其中

56、r3选自-h、-(c1-c4)烷基和-ch2or3a；并且

57、r3a为-h或-ch3。

58、在一些实施例中，披露了具有式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐：

59、

60、其中r4为-oh或-nh2。

61、在一个实施例中，披露了具有式(ivb)的化合物或其药学上可接受的盐：

62、

63、其中r4为-oh或-nh2。

64、在一些实施例中，披露了具有式(v)的化合物或其药学上可接受的盐：

65、

66、在一个实施例中，披露了具有式(vb)的化合物或其药学上可接受的盐：

67、

68、在一个实施例中，披露了具有式(vi)的化合物或其药学上可接受的盐：

69、

70、其中

71、r6a为-h或-ch3；

72、r6b为-c(o)c(r6cr6d)nh2；或被0个或1个氨基或-or6e取代的-(c1-c3)烷基；并且

73、r6c是被0个或1个氨基或-or6f取代的-(c1-c3)烷基；

74、r6d为h或-ch3；并且

75、r6e和r6f独立地为-h或-ch3。

76、在一个实施例中，披露了具有式(vib)的化合物或其药学上可接受的盐：

77、

78、其中

79、r6a为-h或-ch3；

80、r6b为-c(o)c(r6cr6d)nh2；或被0个或1个氨基或-or6e取代的-(c1-c3)烷基；并且

81、r6c是被0个或1个氨基或-or6f取代的-(c1-c3)烷基；

82、r6d为h或-ch3；并且

83、r6e和r6f独立地为-h或-ch3。

84、在一些实施例中，披露了表1的化合物或其药学上可接受的盐。

85、在一些实施例中，披露了包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

86、在一些实施例中，披露了治疗癌症的方法，这些方法包括具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐。

87、在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。

88、在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。

89、在一些实施例中，披露了包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗癌症。

90、在一些实施例中，披露了治疗呼吸道炎性疾病的方法，这些方法包括具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐。

91、在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗呼吸道炎性疾病。

92、在一些实施例中，披露了具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗呼吸道炎性疾病的药剂中的用途。

93、在一些实施例中，披露了包含具有式(i)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iiia)、(iiib)、(iv)、(ivb)、(v)、(vb)、(vi)、(vib)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗呼吸道炎性疾病。

94、在一些实施例中，前述呼吸道炎性疾病是慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘。