一种碳化钛纳米复合载药材料及其制备方法与应用

本发明涉及材料化学和生物医学工程领域，具体涉及一种碳化钛纳米复合载药材料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、癌细胞的快速增殖需要耗费大量营养物质，利用葡萄糖代谢进行肿瘤的诊断和治疗是几年来研究的热点。葡萄糖氧化酶（gox）介导的饥饿治疗被认为是一种有前途的策略，可有效地催化葡萄糖氧化，剥夺癌症的能量供应，降低癌细胞对治疗敏感性。然而，以葡萄糖代谢为靶点的单一药物治疗往往达不到杀死肿瘤细胞的效果（参见y. zhang, s. feng,g. hu, et al. advanced functional materials 2021, 32.）。因此，用纳米材料可在病灶部位富集的特点，将药物负载到纳米平台上，构建一种纳米材料载药平台，利再辅以其他治理方式，实现高效的癌症治疗具有重要意义。

2、碳化钛（ti3c2）是一种新兴的二维材料，是由前驱体max相经刻蚀而形成的二维片状材料，在近红外（nir）区域表现出强烈的吸收能力和优秀的组织学穿透能力，可作为肿瘤治疗的光热介质。此外，由于碳化钛的二维片状结构，可有效负载gox，是将光热治疗和饥饿治疗联合杀死癌细胞的有效工具。

3、gox是一种天然的氧化还原酶，可专一、高效地催化葡萄糖氧化产生葡萄糖酸和过氧化氢。利用gox选择性消耗肿瘤内的葡萄糖，从而切断肿瘤的能量供给，实现饥饿治疗。然而，在肿瘤环境中，肿瘤细胞的自我调节功能和毛细血管的供氧（参见m. wu, q. zhang,y. fang, et al. j colloid interface sci 2021, 586, 20-29.）会限制细胞饥饿治疗，无法达到杀死癌细胞的需求。

4、四氧化三铁（fe3o4）纳米颗粒有优异的光热性能，可作为光热治疗的介质，同时也是化学动力学疗法的药物，在酸性的肿瘤介质中可释放出亚铁离子。芬顿剂如fe（ii）、cu（ii）、mn（ii）可原位将过氧化氢转化为对癌细胞有毒的羟基自由基，同时也通过消耗过氧化氢的产物提高gox的催化效率（参见y. yao, y. xu, x. zhao, et al. chemicalengineering journal 2023, 451.）。由于fe3o4纳米材料有优异的磁靶向性和生物相容性，将纳米fe3o4颗粒修饰在载体上可实现药物缓释和磁靶向给药。但是fe3o4颗粒在ti3c2上难以实现均匀和高效负载，限制了其在生物领域中的应用。目前，将ti3c2和fe3o4颗粒作为复合纳米要载体，在外加磁场作用下实现肿瘤细胞靶向给药，并且实现饥饿治疗和光热治疗协同治疗的技术尚无公开报道。

技术实现思路

1、为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的第一个目的在于提供一种碳化钛纳米复合载药材料，所述碳化钛纳米复合载药材料是以ti3c2为载体，负载gox和fe3o4纳米颗粒，改善了载体的水溶性和稳定性，具有优异的生物相容性。

2、本发明的第二个目的在于提供上述碳化钛纳米复合载药材料的制备方法，所述制备方法具有反应条件温和、易操作、无副产物及产率高等优点。

3、本发明的第三个目的在于提供上述碳化钛纳米复合载药材料的应用，所述碳化钛纳米复合载药材料具有良好的细胞相容性、光热转换性和抗癌活性，对生物体无明显的毒副作用，在癌症治疗药物领域具有良好应用前景。

4、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

5、一种碳化钛纳米复合载药材料，所述碳化钛纳米复合载药材料以ti3c2为药物载体，负载gox和fe3o4。

6、进一步地，所述ti3c2的结构为二维片状结构；所述fe3o4的粒径为20-30 nm。

7、上述碳化钛纳米复合载药材料的制备方法，所述制备方法采用以下步骤：

8、（1）以max-ti3alc2为反应原料，加入氢氟酸，制备ti3c2；

9、（2）以六水氯化铁（fecl3·6h2o）和七水硫酸亚铁（feso4·7h2o）为反应原料，加入氢氧化钠（naoh）溶液及柠檬酸三钠，采用共沉淀法制备fe3o4；

10、（3）将步骤（1）制备的碳化钛溶于去离子水，加入gox，溶解，加入步骤（2）制备的fe3o4，得到所述碳化钛纳米复合载药材料。

11、进一步地，步骤（3）中，所述ti3c2、gox、fe3o4及去离子水的质量体积比为3.2-4mg：0.02 mg：0.2-0.4 mg：2-10 ml；

12、所述ti3c2溶于去离子水的方式为超声处理；

13、所述加入gox后，还需进行溶解，搅拌，所述搅拌的时间为12 h；

14、所述加入步骤（2）制备的fe3o4后，还需进行溶解，搅拌，离心，洗涤。

15、进一步地，所述溶解的方式为超声处理，所述搅拌的时间为12 h，所述离心的条件为转速10000 rpm，时间8 min，所述洗涤为使用去离子水洗涤三次，所述洗涤后还需进行冷冻干燥。

16、进一步地，步骤（1）中，所述ti3c2采用以下步骤制备：

17、（1）将0.5-1 g max-ti3alc2溶于5 ml去离子水，超声处理15 min，滴加15-20 ml氢氟酸，室温下搅拌48-72 h，离心，获得沉淀；

18、（2）向步骤（1）获得的沉淀中加入20-30 ml去离子水，超声处理20 min，离心，获得沉淀；

19、（3）重复步骤（2），直至上清液的ph为7.4；

20、（4）向步骤（3）获得的沉淀中加入20-30 ml二甲基亚砜（dmso），室温下搅拌24 h，超声处理1 h，离心，获得沉淀；

21、（5）向步骤（4）获得的沉淀中加入30 ml去离子水，洗涤，离心；

22、（6）重复步骤（5）三次，再经冷冻干燥，即得所述ti3c2。

23、进一步地，步骤（1）中，所述离心的条件为转速4000 rpm，时间10 min；步骤（2）中，所述离心的条件为转速6000 rpm，时间10 min；步骤（4）中，所述离心的条件为转速10000rpm，时间10 min；步骤（5）中，所述离心的条件为转速10000 rpm，时间10 min，离心三次。

24、进一步地，步骤（2）中，所述fe3o4采用以下步骤制备：

25、（1）将0.541-0.811 g fecl3·6h2o和0.278-0.556 g feso4·7h2o溶于50-80 ml超纯水，在氮气条件下搅拌，加入naoh直至溶液的ph为9-10，搅拌2.5-3.5 min，得到溶液；

26、（2）将步骤（1）得到的溶液进行磁分离，洗涤，再进行磁分离，获得沉淀；

27、（3）将步骤（3）得到的沉淀分散于25-40 ml去离子水中，加入0.092-0.184 g柠檬酸钠，搅拌1-2 h，再进行磁分离，冷冻干燥，即得所述fe3o4。

28、进一步地，步骤（1）中，所述搅拌的转速为650 rpm；步骤（2）中，所述洗涤为先用蒸馏水洗涤，再用硝酸洗涤两次。

29、上述碳化钛纳米复合载药材料的应用，所述碳化钛纳米复合载药材料可用于制备治疗癌症的药物。

30、进一步地，所述药物为紫杉醇、喜树碱、阿霉素、长春碱、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、柔红霉素、白细胞介素、干扰素、生长因子及肿瘤坏死因子等药物中的一种或多种的混合物。

31、进一步地，所述癌症为胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和膀胱癌中的一种或几种。通过改变药物载体所包含的药物活性成分的种类即可应用于制备多种疾病的治疗药物。

32、有益效果

33、（1）本发明所制备的碳化钛纳米复合药物载体自身具有良好的细胞相容性，优异的光热转换性能和抗癌活性，对生物体无明显的毒副作用，在药物载体和癌症治疗领域具有良好应用前景。

34、（2）本发明以商业化的max-ti3alc2为原料来制备ti3c2，通过简单的刻蚀和剥离即可完成载体的制备工作，反应条件温和、易操作、无副产物、产率高，可实现大规模生产；ti3c2作为载体水溶性差，表面修饰易溶于水的gox和纳米fe3o4可显著提高其水溶性和稳定性；ti3c2和fe3o4都具有优异的光热性能，在外源近红外光的照射下，有效地将光转化为局部热，从而损伤肿瘤组织；纳米fe3o4的芬顿效应可将细胞内的过氧化氢转化为羟基自由基，提高gox的催化效率；纳米fe3o4有优异的磁靶向性和生物相容性，将fe3o4颗粒修饰在载体上可实现药物缓释和磁靶向给药。

35、（3）本发明克服了单一饥饿疗法的不足，利用具有优异光热性能的ti3c2作为药物载体，将光热治疗与饥饿治疗相结合，极大提高了肿瘤细胞的死亡率。纳米fe3o4中二价亚铁离子产生的芬顿效应在肿瘤微环境中产生对细胞有害的活性氧，进一步促进癌细胞死亡，并能在外加磁场的作用下在生物体内实现靶向给药和药物缓释。