一种肝维康片的制备方法与流程

本发明属于中药制备，具体涉及一种肝维康片的制备方法。

背景技术：

1、慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，chb)是由乙型肝炎病毒(hbv)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，可以分为hbeag阳性慢性乙型肝炎和hbeag阴性慢性乙型肝炎。中医学认为慢性乙型肝炎由湿热疫毒之邪内侵，当人体正气不足无力抗邪时发病，常因外感、情志、饮食、劳倦而诱发。其病机特点是湿热疫毒隐伏血分，引发“湿热蕴结证”；湿阻气机则肝失疏泄、肝郁伤脾或湿热伤脾，可导致“肝郁脾虚证”；湿热疫毒郁久伤阴可导致“肝肾阴虚证”；久病“阴损及阳”或素体脾肾亏虚感受湿热疫毒导致“脾肾阳虚证”；久病致瘀，久病入络即可导致“瘀血阻络证”。该病的病性属本虚标实，虚实夹杂；病位主要在肝，常多涉及脾、肾两脏及胆、胃、三焦等腑。依据慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)，慢性乙型肝炎在中医临床上主要分为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、脾肾阳虚证等证型。其中肝郁脾虚证临床表现为胁肋胀痛，情志抑郁，纳呆食少，脘痞腹胀，身倦乏力，面色萎黄，大便溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。肝维康片由黄芪、马鞭草、山银柴胡、白术、连翘、藿香、防风、甘草经加工制成的中成药制剂，功能主治为疏肝健脾，清热利湿。用于肝郁脾虚，湿热内阻所致胁痛，症见腹满纳呆，胁肋胀痛，身倦乏力，恶心，厌油腻，大便不爽，舌红苔腻；慢性乙型肝炎见上述证候者，肝维康片非常适合慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的患者的治疗。尽管目前中成药的制备方法比较成熟，但是具体工序制备方式不同，对产品的质量影响是非常大的，例如浸膏干燥采用减压干燥还是喷雾干燥、制粒采用湿法制粒还是干法制粒等等，都会影响产品的质量和稳定性。

2、肝维康片的制法包括中药材前处理、提取(含挥发油提取物)、浓缩、干燥、混合、制粒、整粒、压片、包衣和包装等工序，制备方法比较陈旧，导致制成的肝维康片质量不稳定，有效期内容易出现质量问题，从而影响患者用药的有效性和安全性。具体地，现有的肝维康片的制备过程中，挥发油采用直接喷入颗粒的方法，这种方法少量液体与大量固体混合不均匀；其次肝维康片的包衣是包糖衣，包糖衣不仅使用大量的蔗糖，不利于慢性肝炎患者使用；而且糖衣不能有效阻隔片剂的吸潮性，糖衣片在稳定性期间会吸潮软化，出现质量问题；包糖衣工序还非常复杂需要15-17小时，耗时长耗能大，成本高；再者，存在维康片制剂处方不合理的问题，如制备时向中药干膏粉中加入粘合剂淀粉，采用75％乙醇制粒，则制粒后细分多，导致压片时片重差异大；而将中药浸膏加入10％淀粉浆制粒，则制粒时容易结块，制粒难操作，进一步制成的片剂崩解时限时间长，片剂在贮存过程中崩解时限容易超出《中国药典》的规定。因此，制备质量均一、活性成分稳定的肝维康片，对保证患者用药的安全性和有效性是非常有必要的。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种肝维康片的制备方法。本发明提供的制备方法能够制备出质量均一、活性成分稳定的肝维康片。

2、本发明第一方面提供了一种肝维康片的制备方法。

3、具体地，一种肝维康片的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)按处方称取黄芪、马鞭草、山银柴胡、白术、连翘、藿香、防风、甘草，然后将占黄芪总量10％-20％的黄芪粉碎得黄芪粉；

5、(2)将白术、藿香、连翘进行水提，得到挥发油、水提溶液和药渣；将所述药渣与剩余的黄芪、山银柴胡、马鞭草、防风、甘草，一起加水煎煮，固液分离，将滤液与所述水提溶液合并，浓缩，制得清膏；将所述清膏干燥，制得肝维康提取物；

6、(3)将步骤(2)制备的挥发油溶解于乙醇溶液中，然后加入环糊精饱和溶液进行包合，得包合物；

7、(4)将步骤(1)制备的黄芪粉、步骤(2)制备的肝维康提取物、步骤(3)制备的包合物、填充剂和抗黏剂混合，然后采用80％-94％乙醇制软材，经湿法制粒后，得到肝维康颗粒；

8、(5)将步骤(4)制备的肝维康颗粒与润滑剂混合，压片、包薄膜衣，制得肝维康片。

9、优选地，在步骤(1)中，按质量份计，所述处方包括黄芪150-440份、马鞭草100-290份、山银柴胡60-220份、白术60-220份、连翘100-290份、藿香30-80份、防风30-80份和甘草30-80份。

10、优选地，在步骤(1)中，所述粉碎的过程为粉碎至黄芪粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末。所述五号筛和所述六号筛为《中国药典》2020年版规定的国家标准的r40/3系列不锈钢筛网。

11、优选地，在步骤(2)中，所述水提的过程为向白术、藿香、连翘中加入药材3-5倍量(质量)的水提取挥发油，提取后滤过得水提溶液和药渣。

12、优选地，在步骤(2)中，所述加水煎煮的过程为向所述药渣与剩余的黄芪、山银柴胡、马鞭草、防风、甘草中，加入3-5倍的水煎煮1-3小时，然后过滤后将滤渣加入3-5倍的水煎煮1-3小时，过滤，合并滤液。

13、优选地，在步骤(2)中，所述清膏在80-85℃下的相对密度为1.21-1.25。

14、优选地，在步骤(2)中，所述干燥的过程为在进风温度160℃-180℃条件下进行喷雾干燥。经干燥后的肝维康提取物得水分不得超过5.0％。

15、优选地，在步骤(3)中，所述乙醇溶液中乙醇的含量(体积百分比)为80％-100％。

16、优选地，在步骤(3)中，所述乙醇溶液的质量为所述挥发油的质量的2-3倍。

17、优选地，在步骤(3)中，所述环糊精饱和溶液的质量为所述挥发油的质量的3-8倍。

18、优选地，所述环糊精饱和溶液中环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的至少一种。

19、优选地，在步骤(3)中，所述包合的过程为：于50-60℃下，搅拌包合1-2小时，然后过滤去滤液，制得包合物。

20、优选地，在步骤(4)中，所述填充剂包括玉米淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素中的至少一种。

21、优选地，所述填充剂的用量为所述肝维康片的总质量的5％-50％。

22、优选地，在步骤(4)中，所述抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶、硅酸镁、硅酸钙中的至少一种。

23、优选地，所述抗黏剂的用量为所述肝维康片的总质量的1％-10％。

24、优选地，在步骤(4)中，所述湿法制粒的过程为：采用12目不锈钢筛网制湿颗粒。

25、优选地，所述湿颗粒在50℃-60℃干燥，得肝维康颗粒。

26、优选地，在步骤(5)中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

27、优选地，所述润滑剂的用量为所述肝维康片的总质量的0.5％-5％。

28、优选地，在步骤(5)中，所述包薄膜衣的温度为38-45℃。

29、优选地，在步骤(5)中，所述包薄膜衣的过程为：采用胃溶型薄膜包衣预混剂溶液对待包衣的肝维康素片进行包衣，包衣至所述肝维康素片增重3％-5％结束包衣。

30、优选地，所述胃溶型薄膜包衣预混剂溶液的质量浓度为12％-16％。

31、更为具体地，在步骤(5)中，所述包薄膜衣的过程为：将待包衣的肝维康素片装入包衣锅内，调节包衣锅转速3-10rpm，喷枪到片床的距离为20-40cm，雾化压力0.2-0.6mpa，温度为38-45℃，然后将12％-16％的胃溶型薄膜包衣预混剂溶液均匀地喷到素片上，包衣至素片增重3％-5％结束包衣，干燥20-30min，得肝维康片。

32、更为具体地，一种肝维康片的制备方法，包括以下步骤：

33、(1)对中药材进行前处理，将黄芪、马鞭草、山银柴胡、藿香、防风、甘草分别净制，切成段长≤3cm的段；白术净制，切成块长≤2cm的块；然后按处方称取黄芪、马鞭草、山银柴胡、白术、连翘、藿香、防风、甘草，再将占黄芪总质量10％-20％的黄芪粉碎得黄芪粉，所述黄芪粉能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉末；剩余的黄芪不粉碎；

34、(2)向白术、藿香、连翘中加入药材3-5倍量(质量)的水，进行水提，得到挥发油、水提溶液和药渣；将所述药渣与剩余的黄芪、山银柴胡、马鞭草、防风、甘草，一起加入药材3-5倍量(质量)的水煎煮1-3小时，过滤，将药渣再加入3-5倍量(质量)的水煎煮1-3小时，过滤，将每次过滤所得滤液与所述水提溶液合并，浓缩得相对密度为1.21-1.25(80-85℃)的清膏；再将所述清膏于160-180℃的进风温度下进行喷雾干燥，得肝维康提取物，所述肝维康提取物中的水分不得超过5.0％；

35、(3)将步骤(2)制备的挥发油用2-3倍量(质量)的80％-100％乙醇溶液溶解，然后加至3-8倍量(质量)的环糊精饱和溶液中，于50-60℃下搅拌包合1-2小时，滤过，弃去滤液，得包合物；

36、(4)将步骤(1)制备的黄芪粉、步骤(2)制备的肝维康提取物、步骤(3)制备的包合物、填充剂和抗黏剂混合均匀，然后采用80％-94％乙醇制软材，用12目不锈钢筛网制湿颗粒，湿颗粒在50-60℃干燥，得肝维康颗粒；

37、(5)将步骤(4)制备的肝维康颗粒与润滑剂混合均匀，压成肝维康素片，然后于38-45℃下包薄膜衣，得肝维康片。

38、相比现有技术，本发明的有益效果在于：

39、本发明提供的肝维康片的制备方法，通过优化工艺，将挥发油先溶解于乙醇溶液中，再利用环糊精进行包合；并结合湿法制粒和包薄膜衣的工艺制备肝维康片，能够显著降低片重差异，缩短崩解时限，增加产品的均匀性、活性成分稳定性和质量稳定性；且将糖衣片改为薄膜衣片，不仅能增加片剂的质量稳定性，避免贮存过程中片剂的软化发胀；同时还能使片剂中蔗糖含量降低75％，减少特殊人群(如糖尿病患者)的使用顾虑；且包衣工序由15-17h下降至3-5h，极大地简化了生产工艺，提高了生产效率。