不含铝的抑制腋臭的组合物的制作方法

本发明属于生物医药领域、涉及五环三萜类化合物和锌盐等组合物在制备腋臭治疗药物中的用途。

背景技术：

1、腋臭气味难闻，污染衣服，是一个令人痛苦和麻烦的问题。某些人对不愉快的气味表现出恐惧、厌恶或心理过敏，甚至导致有些人嗅觉恐惧症。腋臭严重影响工作、生活和社交。

2、目前，市面上的抗腋臭药物多为抑汗剂，通过抑制腋下的大汗腺排汗，抑制腋臭的产生，其中主要的抑汗剂为碱式氯化铝或碱式氯化锆铝，这些抑汗剂的缺点是：1)机制不明；2)铝可能影响神经系统，存在不确定的安全性；3)有皮肤变黑或过敏等副作用。由于铝的安全的不确定性，因此，开发不含铝的腋臭治疗药物，是目前腋臭治疗药物制剂研发的主要方向。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺点和市场需要，本发明的目的在于提供一种不含铝的抑制腋臭的组合物。旨在克服铝的安全的不确定性。

2、本发明从以下几个方面入手，1)抑制腋下大汗腺排汗，降低汗液量，即降低臭物质前体的分泌量；2)抑制mrp8的活性，降低体味物前体向体外转运；即降低汗液中臭物质前体的量；3)杀灭能分解臭物质前体的细菌。

3、抑制排汗，降低腋下体臭物质的量，能起抑制腋臭的作用。体内排汗受一个复杂的机制控制。研究表明，钙离子激活的氯离子通道cftr(lérias,pinto et al.,cellularsignalling,2018,10-19)和tmem16a(wilson and metzler-wilson,experimentaldermatology,2015,177-178)在初级汗液的形成过程起着重要的作用。tmem16a在顶分泌液腺中表达，多汗症与顶分泌液腺中的该基因的转录子剪切多样性有关。理论上，抑制tmem16a可能对抑制排汗起着重要的作用。

4、人体气味是一种复杂挥发性有机物(vocs)的混合物(takeuchi,yabuki etal.,flavour&fragrance journal,2013,223–230)。腋臭是由c2-c11的正、分支和不饱和有机酸组成的复杂混合物，其主要成分是€-3-甲基-2-己烯酸(e-3m2h)、3-羟基-3-甲基己酸(3h3m)、3-羟基-3-甲基己酸(hmha)、以及挥发性硫化合物，特别是3-甲基-3-硫-1-醇(3m3sh)(martin,saathoff et al.,journal of investigativedermatology,2010,529-540)，这种含硫化合物通常存在于很低的水平上，但具有很高的气味影响力(即低嗅觉阈值)。挥发性甾体，如5α-雄激素-16-烯-3-酮(雄甾酮)和5α-雄甾-16-烯-3β-醇(雄烯甾醇)，最初被认为与腋臭有关，但后来发现对感官和分析的贡献很小(prokop-prigge,greene etal.,j chem ecol,2016,33-39)。腋窝顶分泌液在分泌时其本身是无臭的，但由于顶分泌液中含腋臭前体物，在皮肤表面的腋窝微生物群落相互作用下，会产生3m2h、hmha和3m3sh等异味物质。3m2h、hmha等臭物质的谷氨酰胺结合物，如：3m2h-gln、hmha-gln，以及3m3sh的cys-gly-(s)共轭物(barzantny,brune etal.,international journal of cosmeticscience,2012,2-11)(如图2)，被认为是关键的体味物的前体(martin,saathoff et al.,journal of investigativedermatology,2010,529-540,baumann,bergmann et al.,experimentaldermatology,2014,247–252)。腋窝中的密度较大的细菌种群主要有两种类型，金黄色葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)(leyden,mcginley et al.,journalofinvestigative dermatology,1981,413-416)和和棒状杆菌(corynebacteriumxerosis)(barzantny,brune et al.,international journal of cosmetic science,2012,2-11)。业已发现密度较大的棒状杆菌和强烈的腋臭之间有很强的相关性(prokop-prigge,greene et al.,j chem ecol,2016,33-39)。因此，能杀灭或抑制这些细菌生长的物质，有抑制腋臭作用。

5、研究表明，体味物前体的分泌与人的abcc11基因有关，在人的大汗腺内的极化细胞中，这个基因表达一个体味物质前体的转运蛋白质mrp8，而没有腋臭的人群中，这个基因发生了538g>a突变(蛋白质上为g180r)。在有腋臭的病人腋窝内汗腺中能检测到abcc11的基因表型为538gg和538ga的蛋白质表达。而在基因型为aa的人腋窝汗腺中检测不到abcc11的表达(toyoda,takada et al.,intj mol sci,2017)，是因为g180r突变损害了mrp8在细胞外环上的asn838和asn844两个残基上的n-糖基化，降低了蛋白质的稳定性，从而变得容易降解(saito,osumi et al.,aaps journal,2009,581)。abcc11编码的mrp8蛋白在腋顶腺的排泄功能中起着重要的作用。杂合子(ga)和纯合子(gg)个体能将这些体味前体物分泌出体外，然后，在细菌作用下，代谢成臭味物质。aa纯合子人的腋顶腺的abcc11功能缺失，特异性气味物质氨基酸结合物(体味物前体)的分泌被阻断，体味物质及其前体的分泌明显减少。这些数据表明mrp8在分泌汗腺中的气味及其前体中起着关键作用(martin,saathoffet al.,journal of investigativedermatology,2010,529-540)。拥有等位基因g是腋臭表达的先决条件。因此，理论上，抑制mrp8活性，能降低体味物质前体的转运；α-葡萄糖苷酶抑制剂能抑制蛋白质的n-糖基化，能降低mrp8蛋白质的稳定性，从而降低其蛋白质水平，能达到抑制腋臭的目的。

6、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种不含铝的抑制腋臭的组合物，其特征在于包括如下组份：1)抑汗剂，抑制大汗腺排汗；2)mrp8抑制剂，抑制臭物质前体的转运；3)抗菌剂，能抑制表皮金黄色葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)和棒状杆菌(corynebacterium xerosis)生长；4)辅料。

7、1)抑汗剂

8、所述抑汗剂是一类锌盐，这类化合物含有两个或两个以上配基的多配基锌盐，其中包括氨基酸锌，即甘氨酸锌、丙氨酸锌、蛋氨酸锌、谷氨酰胺锌、天冬氨酸锌、谷氨酸锌、赖氨酸锌，缬氨酸锌、亮氨酸锌、异亮氨酸锌、苯丙氨酸锌、脯氨酸锌、色氨酸锌、丝氨酸锌、酪氨酸锌、半胱氨酸锌、蛋氨酸锌、谷氨酰胺锌、苏氨酸锌、精氨酸锌、组氨酸锌、牛磺酸锌；和多元有机酸锌盐，即柠檬酸锌，洒石酸锌，苹果酸锌，丙二酸锌、草酸锌等，但不限于这些化合物。这些化合物的每个分子中含一个或多个羧基或胺基，能与zn2+形成多个配位键。

9、这些锌盐还包括单配基的锌盐，即葡萄糖酸锌、乳酸锌、苯磺酸锌、硫酸锌、氯化锌和乙酸锌等，但不限于这些化合物。

10、zn2+可抑制氯离子通道tmem6a的活性，能抑制初级汗液的形成。最好是由一种或多种有含两个或两个以上配基锌盐与一种或多种可溶性的单配基的锌盐复配。用量为0.5％～20％。

11、2)mrp8抑制剂

12、所述mrp8的抑制剂是一类五环三萜类化合物，包括：甘草次酸(glycyrrheticacid)、山楂酸(maslinic acid)、齐墩果酸(oleanolic acid)、熊果酸(ursolicacid)、科罗索酸(corosolic acid)和积雪草酸(asiatic acid)，及其盐和其衍生物。这类化合物能直接作用于mrp8蛋白质上，与mrp8结合，抑制其活性，在配方中，可以是其中的一种或几种组合，其用量占总重量的0.01％～5％。

13、所述的mrp8的抑制剂也可以是一类α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以包括：1-脱氧野尻霉素及其衍生物，如：1-脱氧野尻霉素、米格鲁特、米格列醇，以及含1-脱氧野尻霉素的天然提取物，如：桑叶提取物等，这类物质通过抑制α-葡萄糖苷酶，抑制mrp8的n-糖基化，降低mrp8稳定性，从而降低mrp8水平，达到抑制体味物质前体转运的目的，其用量占总重量的0～5％。

14、zn2+能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，含有上述两个或两个以上配基的多配基锌盐、单配基的锌盐及其复配物同时也是mrp8的抑制剂，能降低mrp8水平，有抑制体味物质前体转运的作用。

15、3)抗菌剂

16、所述抗菌剂为五环三萜类化合物，包括：甘草次酸(glycyrrhetic acid)、山楂酸(maslinic acid)、齐墩果酸(oleanolic acid)、熊果酸(ursolicacid)、科罗索酸(corosolic acid)和积雪草酸(asiatic acid)，以及其衍生物等。

17、所述抗菌剂可以是一类抗菌促进剂，即锌盐，含有上述两个或两个以上配基的多配基锌盐、单配基锌盐及其复配物同时也一类抗菌促进剂。

18、4)辅料

19、所述辅料可以是表面活性剂、助表面活性剂、油脂、调理剂、防腐剂、酸度调节剂中的一种或几种的复配。

20、表面活性剂：所述表面活性剂，是一类非离子表面活性剂，如：脂肪醇(8-18个碳)聚氧乙烯醚(12-20)(如：steareth-20，isosteareth-12，isoceteth-20、ceteareth-20等)；聚氧乙烯醚(12-25)脂肪酸(8-18个碳)酯(如：聚乙二醇(23)异硬脂酸酯、聚乙二醇(14)油酸酯、co40)；聚乙二醇(6-23)脂肪酸(8-18个碳)甘油酯(如：聚乙二醇(20)月桂酸甘油酯、聚乙二醇(20)油酸甘油酯等)；聚乙二醇脱水山梨糖醇单脂肪酸(8-18个碳)酯(tw-20、tw-80等)；脂肪酸单糖或多糖酯；或是两性表面活性剂，如：卵磷酯；阴离子表面活性剂：如：十二烷基硫酸钠等；可以是其中一种或几种复配。

21、助表面活性剂：可以是短链醇(c2-c6)如：乙醇、丙醇、丁醇，1-己醇等；多元醇如：丙二醇、1,2-丁二醇，1,2-戊二醇，1,2-己二醇，1,2-辛二醇，丙三醇、1,3-丁醇等等；短链酸如：丙酸、丁酸，油酸；聚二醇类如：二乙二醇乙醚(卡必醇)、聚乙二醇400(peg400)，甲酰胺，乳酸丁酯等；氨基酸类，如：赖氨酸等。抗菌剂spectrastatphl也具有良好的助表面活性剂作用，可以是其中一种或几种复配。

22、油脂：所述油脂，可以是短链的酯类，如：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、碳酸二辛酯、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油三乙酯、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、丙二醇辛酸酯，丙二醇二辛癸酯、已二酸二异丙酯、已二酸二丁酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、油酸正丁酯、乙酰化单甘酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、辛酸乙酯、注射级大豆油等。可是一些有一定亲水性的油酯，如：甘油单酯(单月桂酸甘油酯，单油酯甘油酯、单异硬酯酸酯、单肉豆蔻酸甘油酯等、单辛酸甘油酯)、乳酸酯(如：月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、c12-13醇乳酸酯、异硬脂醇乳酸酯等)等，可以是其中一种或几多复配。

23、调理剂：可以是甘油、丙二醇、挥发性硅油、维生素e等，抗菌剂spectrastatphl也具有调理作用。

24、防腐剂：可以是一些刺激性小，温和的防腐剂，如：1,2-己二醇、spectrastatphl等。

25、酸度调节剂，助渗剂和抗氧剂：酸度调节剂可选用三乙醇胺；助渗剂可选择氮酮；抗氧剂选ve。

26、本发明的有益效果是：1)机制明确，成分明确，2)不含铝，不含可释放甲醛的乌托品，长期使用安全；3)起效快，效果持久。