一种雷西莫特聚合物纳米药物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，尤其涉及一种雷西莫特聚合物纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症作为全球第二大常见死亡原因，已经成为严重威胁人类生命健康的主要公共问题之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，近年来我国癌症的发病率与死亡率均呈上升趋势。免疫疗法作为一种新兴的癌症治疗方法，旨在通过激活人体自身的免疫系统抑制肿瘤生长和转移。近年来，研究人员开发了多种药物用于肿瘤免疫治疗，其中，toll样受体7/8(tlr7/8)激动剂已被证实在激活先天免疫反应，抑制肿瘤生长方面十分有效。截至目前，已多项相关研究进入临床试验阶段，然而除咪喹莫特被批准用于治疗基底细胞癌外，其他tlr7/8激动剂均未成功实现临床转化，主要原因归结于现有小分子激动剂缺乏肿瘤选择性带来的全身毒副作用以及由于剂量限制毒性导致的治疗效果不佳。

2、雷西莫特(resiquimod，r848)作为一种tlr7/8激动剂，能够有效激活树突状细胞(dendritic cells，dcs)，进而促进杀伤性t细胞(clts)增殖活化，具有激发免疫应答的功能，目前已有29项相关研究进入临床试验阶段。

3、目前，大多数雷西莫特纳米药物在制备中修饰的基团均为羟基，而非其药效基团氨基，该类纳米药物虽然在一定程度上通过提高溶解性、延长半衰期等提高了药物疗效，然而由于r848药效基团仍处于暴露状态所造成的全身毒副作用问题仍未得到有效解决。近年来，通过封闭r848药效基团氨基降低药物毒性的新型纳米药物也不断涌现，然而该类纳米药物对于小分子药物的还原主要依赖于体内酶的作用或水解，导致药物的肿瘤选择性较低，极大程度影响了其未来在临床上的应用。因此，尽管雷西莫特表现出良好的抗肿瘤活性，但因其缺乏肿瘤选择性造成的全身炎症反应限制了其在临床上的进一步应用。

4、活性氧(ros)是指氧不完全还原时形成的化学物质，主要包括过氧化氢(h2o2)、超氧阴离子(o2-)、羟基自由基(·oh)和单线态氧(1o2)。ros是细胞代谢的产物，在生理状态下，ros能够维持在一个稳定的范围内,在调节细胞信号、清除细菌、介导炎症和调节蛋白质功能等代谢途径中发挥着重要作用。然而，多数研究表明，肿瘤在生长过程中往往伴随着ros水平的异常升高，肿瘤组织的ros水平可达100×10-6m，约为正常组织的100倍。肿瘤组织与正常组织间ros水平的差异为纳米药物的开发带来了新的方向。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种雷西莫特聚合物纳米药物及其制备方法和应用。所述雷西莫特聚合物纳米药物作为ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848nps)，具有良好的抗肿瘤作用，且毒副作用小。

2、为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供了一种雷西莫特聚合物纳米药物，具有式1所示结构：

4、

5、其中，

6、x、y分别为重复单元含量，优选的，0<x<1，0<y<1，x+y＝1。

7、优选的，m选自20～200之间的整数。

8、优选的，q选自1～5之间的整数，更优选为1～3之间的整数，代表ch2的个数。

9、优选的，n为聚合度，选自10～100之间的整数。

10、本发明更优选的，所述x、y分别为重复单元含量，0<x≤0.5，x+y＝1。

11、当0<x≤0.5时，本发明所述的雷西莫特聚合物纳米药物具有较好的溶解性。

12、更优选的，m选自60～120之间的整数；进一步优选的，m选自113。

13、更优选的，q选自1～3之间的整数；进一步优选的，q选自2。

14、更优选的，n为聚合度，选自10～50之间的整数；进一步优选的，n选自21。

15、本发明优选的，所述雷西莫特聚合物纳米药物具有式1-1所示结构：

16、

17、本发明还提供了上述雷西莫特聚合物纳米药物的制备方法，通过式2所示的mpeg-nh2引发的聚天冬氨酸(mpeg-b-phea)和式3所示的ros响应小分子雷西莫特(r848-tk)发生酯化反应制备得到雷西莫特聚合物纳米药物。

18、

19、其中，优选的，m选自20～200之间的整数。

20、q选自1～5之间的整数。

21、n为聚合度，选自10～100之间的整数。

22、所述酯化反应优选的采用干燥dmf作为溶剂，并添加dic(n，n'-二异丙基碳二亚胺)作为缩合剂，促进酯化反应的正向进行，提高雷西莫特聚合物纳米药物产率。

23、本发明还提供了上述的雷西莫特聚合物纳米药物或上述的制备方法制备得到的雷西莫特聚合物纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。

24、本发明还提供了一种ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)，包括上述的雷西莫特聚合物纳米药物或上述的制备方法制备得到的雷西莫特聚合物纳米药物和药学上可接受的辅剂。

25、本发明对上述药学上可接受的辅剂并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的药学辅剂。

26、通过动态光散射(dls)测得上述r848 nps自组装后的水合粒径优选为104nm。

27、在本发明的一些具体实施例中，优选的，首先对r848的药效基团氨基进行封闭得到r848-tk，从而有效降低药物毒性且引入了ros响应键，使得小分子药物r848的还原依赖于肿瘤部位的高ros，进一步提高了药物的肿瘤选择性，实现其在肿瘤部位的选择性激活。

28、

29、然后，将r848-tk与载体mpeg-b-phea键合得到式1所示的r848 nps。

30、

31、本发明以mpeg-nh2引发的聚天冬氨酸(mpeg-b-phea)为载体，进一步提高了药物的生物相容性，延长了药物的半衰期，实现药物在体内的长循环，进而达到有效治疗肿瘤的作用。

32、优选的，在本发明的一些具体实施例中，所述载体(mpeg-b-phea)的制备如下所示：

33、

34、在肿瘤部位高ros的环境中，上述ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)可以通过ros作用释放小分子原药r848，实现药物的选择性激活，有效降低药物毒性。

35、本发明优选的，所述ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)可进一步与超声、αpdl1中的一种或多种联用。

36、与超声、αpdl1中的一种或多种联用可以明显增加抗肿瘤药效。

37、优选的，所述ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)与超声和αpdl1联用后的肿瘤抑制率达到99.0％。

38、超声促进上述ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)在肿瘤部位的渗透，从而提高药效作用。

39、与现有技术相比，本发明提供的雷西莫特聚合物纳米药物具有式1所示结构，其作为ros响应雷西莫特前药纳米药物(r848 nps)，实现了药物在肿瘤部位的选择性激活，有效降低了药物毒性，具有良好的抗肿瘤作用。所述r848 nps通过封闭小分子药物雷西莫特的药效基团氨基有效降低了药物毒性，避免了系统给药后免疫相关不良反应的发生，并且引入了ros响应键，在肿瘤部位高ros环境中，通过内源性刺激物ros作用释放小分子原药r848，达到良好药效作用。此外，本发明所述ros响应雷西莫特前药纳米药物与超声和αpdl1联用时，肿瘤抑制率可达99.0％。